175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
59 175212 60 Sin pc;Jaï ) 140 ml nietilénklorid és 7,2 ml dinietilacel.'iniid degyébeii oldjuk, és 0°-ra liűtjük le. Ezután lassan 7,8 ml foszfortiikloridot adunk hozzá 20 perc alatt, majd 0-5°-ou továbbkeverjük. A reakcióelegyhez 36 ml trilluorecetsavat adunk, majd 0-5°-on 20 percen át keverjük tovább, végül az 5ii. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Így világossárga kristályos anyag alakjában nyeljük a 7/3-fenoxiaeetamido-3- ntetoxi-cef-3- ein-4-karbonsavat. c) 2,55 g = 7 mniól) 70-fenoxiacetamidp-3-rnetoxi-cef-3-em- 4-katbonsav és 2,9 ml (22,4 mmój) N,N-dimetilanilin 11 ml abszolút metilénkjoriddal alkotott szuszpen/iójához mtiogénatmoszférában 20°-on 0,7 ml f5,7 nunóll dimetil-diklór-szilánt adunk, majd 30 percen at keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A keletkezett tiszta oldatot — 20°-ra hűtjük le, és 1,6 g (7,7 mntól) szilárd foszforpentakloridot adunk hozzá, és 30 percen át keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten egy 0,9 ml (7 mmól) N,N-dimetilanilinből és 0,9 ml n-butanolhól készült, - 20°-ra lehűtött elegyet öntünk hozzá, végül gyorsan 10 ml - 20°-ra hűtött n-butanolt adunk hozzá, majd 20 percen át —20°-on, majd 10 percen át hűtés nélkül keverjük. Körülbelül 10°-on 0,4 ml vizet öntünk hozzá, körülbelül 10 percen át keverjük jéggel történő hűtés közben (0°), majd 11 ml kdioxánt adunk hozzá és további 10 percen át 0°-on történő keverés után körülbelül 4,5 ml tri-n-butilamint adunk hozzá részletenként, míg a vízzel hígított minta a 3,5 állandó pH-értéket nem veszi fel. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0°-on, a csapadékot szűrjük, dioxánnal mossuk, és víz-dioxán elegyből átkristályosítjuk. A keletkezett 7j3-amino-3- me toxi-cef-3-em-4- karbonsav-hidroldorid-dioxanát 300° feletti olvadáspontú. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat Rf = 0,17 (szilikagélen n-butanol-széntetraklorid-metanol- hangyasav-víz 30:40:20:5:5 rendszerben). ci) 11,75 g 93 %-os (megfelel 10,93 g 100 %-osnak) 7/J-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav és 13,4 ml (12,73 g) N,N-dimetilanilin 47 ml abszolút metilénkloridos (foszforpentoxidról desztillált) szuszpenziójához +20-on nitrogénatmoszférában 3,6 ml (3,87 g) dimetil-diklór- szilánt adunk, majd 30 percen át keverjük ezen a hőmérsékleten. A most már tiszta oldatot —18-----19°-ra hűtjük le, és 7,8 g szilárd foszforpentakloridot adunk hozzá, miközben a belső hőmérséklet -10°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük —20° fürdőhőmérsékleten, majd a tiszta oldatot körülbelül 7 perc alatt 47 ml n-butanol (vízmentes, szikkánon szárított) és 4,4 ml (4,18 g) dimetilanilin —20°-ra hütött elegyéhez csepegtetjük. Eközben a belső hőmérséklet —8°-ra emelkedik. Ezután 30 percen át keverjük először —20°, majd később 0° fürdőhőmérsékleten, úgyhogy végül a reakcióelegy belső hőmérséklete -10 legyen. Ezen a hőmérsékleten 47 ml dioxán és 1,6 ml viz elegyét csepegtetjük hozzá körülbelül 5 perc alatt. Eközben a termék lassan kikristályosodik. További 10 percen keverjük jéggel történő hűtés közben, és körülbelül 9,5 ml tri-n-butilamint adunk hozzá körülbelül 1 óra alatt (az első 5 ml-t 5 perc alatt), és ezzel a pH-t 2,2-2,4-re állítjuk. Végül szűrjük és részletenként mossuk körülbelül 30 ml dioxánnal, azután körülbelül 15 ml metilénkloriddal, és igy a kristályos 70-amino-3-inetoxi-cef-3-em-4- karbonsav-hidrokloríd-dioxanátot nyerjük, melynek hőmérséklete 300 ° felett van. UV-spektrum (0,1 N 30 nátriumhidrogénkarbonátoldatban): Xmax = 270 mp (E =7600), IR-spektrum (nujolban): jellemző sávok 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40 és 11,47 mp-nál, [a] 20 = »134 °±1° (c = 1,05 N nátriumhidrogénkarbonatoldatban). A keletkezett hidroklorid-dioxanátból a 70-amino- 3-rnetoxi-cef-3-em-4-kar bonsav kettősionos alakját nyerhetjük, ha a hidroklorid-dioxanát 20 %-os vizes oldatához 2 N nátriumhidroxidoldatot adunk 4,1 pH-érték (izoelektromospont) eléréséig. Az így képződött anyagot szűrjük és szárítjuk, az olvadáspontja 300 0 felett van. UV-spektrum (0,1 N nátriumhidrogénkarbonátoldatban): Xjnax =270 nm (E=7600). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: az Rf érték azonos a hidrokloridéval (szilikagelen, ugyanabban a rendszerben),[ö]pj0 =»232° ±1° (c=l, 0,5 N nátriumhidrogénkarbonáfoldatban). d) 1 g (2,82 mmól) 7/3-amino-3-metoxi-cef-3-em4- karbonsav-hidroklorid-dioxanát 20 ml száraz metilénkloridos szuszpenziójálioz szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,65 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk. 40 perc múlva a tiszta oldatot 0°-ra hütjük le, és 900 mg (4,37 mmól) szilárd D-afenilglicilsavklorid-hidrokloridot, 5 perccel később pedig 0,7 ml (10 mmól) propilénoxidot adunk hozzá. A szuszpenziót egy órán át keveijük 0°-on nitrogénatmoszférában, ezután 0,5 ml metanolt adunk hozzá, eközben a 7/}-(D-a-fenilglicilamino)-3-metoxi-cef-3- -em-4-karbonsav- hidroklorid kristályos alakban válik ki. A hidrokloridot szűrjük, 9 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 N nátriumhidroxidoldattal 4,6 értékre állítjuk. A kicsapódó 7/3-(D-a-fenilglicilamino)-3- metoxi-cef-3-em-4- karbonsav belső sójának dihidrátját szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és szárítjuk, olvadáspont 174-176° (bomlás közben). [0)^132°^ (c=0,714, 0,1 N sósavban), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat Rf~ 0,18 (szilikagélen n-butanol-ecetsav-víz 67:10:23 rendszerben). UV—spektrum (0,1 N vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban): di) 993 mg (4,32 mmól) 7/3-amino-3-metoxi-cef-3- em44carbonsav (belső só) 10 ml metilénkloridos szuszpenziójához U7 ml (5,6 mmól) N ,N-bisz-(trime tilszil il )-acetamidot adunk, és 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A tiszta oldatot 0°-ra hűtjük le, és 1,11 g (5,4 mmól) Da-fenilglicilsavklorid-hidrokloridot, 5 perc múlva pedig 0,4 ml (5,6 mmól) propilénoxidot adunk hozzá. A szuszpenziót ezután 1 órán át keveijük 0°-on nitrogénatmoszférában, és végül 0,6 ml metanolt adunk hozzá. A kikristályosodó 70(D-Oí-fenilgilicilamino)-3- metoxi-cef-3-em4-karbonsav-hidrokloridot szüljük, 0°-on 15 ml vízben oldjuk, és az oldat pHját 5 ml 1 N nátriumhidroxidoldattal 4 értékre állítjuk. A szobahő^ mérsékletűre melegített oldat pH-ját trietilaminnal körülbelül 4,8 értékre állítjuk, és így a 70-(D-a-fenU- glicilamino)-3- metoxi-cef-3-em4-kar bonsav dihidrátja alakjában kristályosodik ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
