175186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin-származékok előállítására

175186

10

jj) N-(p-tolilszulfonü)-aminoacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja bomlás közben 143-149°;

kk) N-(metilszulfonil)-aminoacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja bomlás közben 135-140°;

11) propionikminoacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja bomlás közben 137-140°;

mm) pivaloilaminoacetaldehid -eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja bomlás közben 122-126°.

3. példa

2.3 g (0,03 mól) eritromicilamint és 1,2 g (0,01 mól) metoxiacetaldehid-dimetilacetált 20 ml dioxánban és 2 ml vízben 12 g Dowex 50 W-vel szobahőmérsékleten keverünk, majd az ioncserélőt 6 óra múlva leszűrjük, és dioxánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 3 aktivitási fokozatú bázisos alumíhiumoxid oszlopon 40:1 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az Rf = 0,6 értékű frakciót bepároljuk, és éter és petroléter elgyegyével kezelve kikristályosítjuk. 0,8 g (33 %) színtelen kristályt kapunk, olvadáspontja 191°.

Azonos módon kapjuk a következő vegyületeket :

a) (2-metoxi)-etoxiacetaldehid-\ eritromicilamin-kondenzációs termék (2-metóxi)-etoxiacetaldehid-dietilacetálból és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 95-100°;

b) (2-hidroxi)-etoxiacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, (2-hidroxi)-etoxiacetaldehid-dietilacetálból és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 95-98°;

c) (karbetoxi)-metoxiacetaldehid -eritromicin-kondenzációs termék, (karbetoxi)-metoxiacetaldehid-dietilacetálból és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 105-110°;

d) N-(acetil)-aminoacetaldehid-eritromicilamin-kon-denzációs termék, N-(acetil)-aminoacetaldehid-dimetilacetálból és eritromiciíaminból készül, olvadáspontja 143-147°.

4. példa

1.3 g (0,008> mól) metiltioacetaldehid-dietilacetált 20 ml dioxán és 4 ml víz keverékében 4,0 g Amberlite IR-120 (H-alak) ioncserélővel 15 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadjuk 3,0 g (0,004 mól) eritromicilamin 10 ml dioxánnal készült oldatát és a reakcióelegyet további 4 óra hosszat ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük az ioncserélőt és dioxánnal mossuk, a szürletet bepároljuk, az olajos maradékot éterben felvesszük, az oldatot megszűrjük és petrolétert adunk hozzá a kristályosodás megindulásáig. A fehér, finoman kristályos terméket leszívatjuk, éter és petroléter elgyegyével mossuk és megszárítjuk. Hozam: 2.5 g (80 %). Olvadáspontja 100-105°^ (bomlik).

5. példa

13 g (0,055 mól) karbetoximetiltioacetaldehid-dietilacetál 130 ml vízzel készült emulziójához 55 g Amberlite IR 120 (H-alak) ioncserélőt adunk. Szobahőmérsékleten, négy óráig tartó erőteljes keverés után a víztiszta oldatot leszűrjük az ioncserélőről, konyhasóval telítjük, és négy ízben, 100-100 ml éterrel extraháljuk. A kivona- 5 tokát nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó aldehid kromatográfiailag tiszta, és a továbbfeldolgozáshoz nyersen használjuk. Hozam: 7,6 g (85 %).

5,5 g (0,0075 mól) eritromicilamint és 7,5 g 10 (0,045 mól) karbetoximetiltioacetaldehidet feloldunk 50 ml analitikai tisztaságú metanolban, és a reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer vákuumban való ledesztillálása után sötétbarna olaj marad vissza, ebből 15 kloroform és éter elegyével leválasztjuk a sötét színű melléktermékeket. Az oldatot bepároljuk, a világosbarna, folyékony maradékot kloroformmal felvesszük, aktív szénnel szmtelenítjük, és megszűrjük. A szőriéihez a kristályosodás megindu- 20 lásáig étert adunk. A kicsapódott kristályos anyagot nuccson leszívatjuk, éterrel mossuk, és szárítjuk. Hozam: 6,2 g (64 %). Olvadáspontja 150-155° (bomlik)

A 4. és 5. példákkal analóg módon állíthatók 25 elő a következő vegyületek:

a) tioglikolaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 120-125° (bomlik);

b) feniltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzáció' termék, olvadáspontja 117-120° (bomlik);

30 c) p-metilfeniltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 110-112° (bomlik); d) o -meto xifeniltioacetaldehid-eritromicilamin-kon - denzációs termék, olvadáspontja 107-110° (bomlik);

35 e) benziltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzáf) (3-fenil)-propiltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 99-103° (bomlik);

4_ g) izopropiltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 100-115° (bomlik);

h) n-pentiltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 107-112° (bomlik);

i) ciklohexiltioacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 100-105° (bomlik);

j) (2-hidorxi)-etiltioacetaldehid-eritromici]amin- kondenzációs termék, olvadáspontja 114-117° (bomlik);

k) p-dietikmino)-etiltioacetaldehid-eritromicilamin - kondenzációs termék, olvadáspontja 103-108°

öU bomlik);

l) (2-karbmetoxi)-etiltioacetaldehid-eritromicilaminkondenzációs termék, olvadáspontja 118-121° (bomlik);

m) ciánomét iltioacetaldehid -eritromicilamin-kondenzációs termék, olvadáspontja 120-125° (bomlik).

ó. példa

2,3 g (0,003 mól) eritromicilamint és 1,1 g (0,006 60 r -ól) acetilglikolaldehid-dietilacetált 20 ml dioxánban es 2 ml vízben 12 g Dowex 50 W ioncserélővel 6 óra hosszat keverünk, majd az ioncserélőt kiszűrjük, és dioxánnal mossuk. A szürletet bepároljuk, és 3 aktivitási fokozatú bázisos aluminiumoxid 65 oszlopon,4:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az Rf = 0,6 értékű frakciót oeparoljuk, es kloroform és éter elegyével kezelve