175179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikolinsav-származékok előállítására
13 175179 14 A következőA)—E) jelű példák olyan helyileg alkalmazható készítmények összetételét ismertetik, amelyekben a találmány szerinti vegyület acneellenes hatású. A készítményeket ismert módszerekkel, a hatóanyagot mikronizált szilárd alakban hasznává állítjuk elő. 5 A kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridingyűrűt tartalmazó I általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben ez az alkilcsoport a 3-helyzetben van; ilyen például a ^ 3-metil-5 -( trifenilmetilj-pikolinsav. A példa Kenőcs 5-tritil-pikolinsav -dietanolamin só propilénglikol ásványolaj fehér vazelinnal kiegészítve 15 20.0 mg/g 40.0 mg/g 50.0 mg/g 1,0 g-ra. 20 B példa Kenőcs Gliceril-(5-trifenilmetil) -pikolinát propilénglikol sztearilalkohoi polietilénglikol 400 polietilénglikol 4000, kiegészítve 20.0 mg/g 40.0 mg/g 50.0 mg/g 600,0 mg/g ^ 1,0 g-ra. 40 C példa Gél 5-Tritilpikolinsav propilénglikol polietilénglikol 400 butilezett hidroxitoluol Carbopol 940P titándioxid nátriumhidroxid 35 20.0 mg/g 300.0 mg/g 660.0 mg/g 5,0 mg/g 40 15.0 mg/g 10.0 mg/g 0,7 mg/g D példa 45 Krém 5-Tritil-pikolinsav 20,0 mg/g sztearinsav 60,0 mg/g gliceril-monosztearát, kozmetikai minőség 100,0 mg/g 50 propilénglikol 50,0 mg/g polioxietilén-szorbitán-monopalmitát, kozm.min.50,0 mg/| szorbitol oldat benzilalkohol, N. F. ionmentesített vízzel kiegészítve E példa 30.0 mg/g 10.0 mg/g 1,0 g-ra. 55 Gükolos kenőcs 5-Tritil-pikolinsav-dietanolamin-só 20,0 mg/g 60 propilglikol-monosztearát 20,0 mg/g propilénglikol 100,0 mg/g fehér viasz 60,0 mg/g fehér vazelinnal kiegészítve 1,0 g-ra. Az I általános képletű vegyületek előállítását a 65 következő példák szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 5-( Trifenilmetil )-pikolinsav a) 2-Bróm-5-(trifenilmetil) -piridin 50,6 g 5-(trifenilmetil) -2-piridont és 171 g foszforoxibromidot 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd a reakciókeveréket jégre öntjük, és a fölös foszforoxibromid elbontására gőzfürdőn melegítés közben keverjük. A reakciókeveréket szűrőn elválasztva, a szilárd terméket benzollal és etanollal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 273-276°. b) 5-( Trifenilmetilj-pikolinsav 46,9 g 2-bróm-5- (trifeniTmetil)-piridin és 21,5 g réz (I)—cianid keverékét 450 ml dimetilformamidban 5 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd jég és 200 ml etiléndiamin keverékébe öntjük, benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot szántjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott nyers, sűrűnfolyó 2-ciano-5- (trifenilmetil)-piridint acetonból átkristályosítással tisztíthatjuk, mire 176-179° olvadáspontú terméket kapunk. Vagy másképpen a kapott nyers terméket káliumsóján át közvetlenül savvá alakítjuk úgy, hogy a nyers terméket 20 g szemcsés káliumhidroxiddal 120 ml víz és 400 ml etilénglikol elegy ével készült oldatában 15 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot forrón megszűrve és a szüredéket hűtve, a sav káliumsója kiválik. A sót szűréssel elválasztjuk, etilénglikollal mossuk, vízben szuszpendáljuk, megsavanyítjuk, szárítjuk, és acetonitrilből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 215-217°. A káliumsó etilénglikolos szüredékét bepárolva és megsavanyítva további savmennyiségeket kaphatunk. Hasonló módon eljárva, az 1. példa a) pontja szerint előállított, alábbiakban felsorolt vegyületek egyenértékű mennyiségeit a b) pont szerint reagáltatjuk: 2-bróm-3-metil-5-(trifenil-metil) -piridin, 2- bróm-5-[(4-bifenil) -difenil-metüj-piridin és így a megfelelő R-szubsztituált 5-(Ri -szubsztituáli-pikolinsavat kapjuk; 3- metil-5- (trifenilmetil)-pikolinsav, olvadáspontja 195-196,5°, 5-[(4-bifeni)-difenil-metil]-pikolinsav, olvadáspontja 213-213,5°, 5-[(2-klórfenil)-fenilmetil]-pikolinsav, olvadáspontja 197-200°. 2. példa 5-(Difenümetil )-pikolinsav 92,1 g (0,5 mól) benzhidrol és 142,7 g (1.5 mól) a) -(prienilmetU)^-piridon 2-hidroxi-piridin keverékét 180°-on melegítjük, és keverés közben hozzáadunk 1,5 ml tömény kénsavat, majd a víz eltávolítására a reakciókeveréket 250-255°-on 2 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után vízbe öntjük, keverjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat bepároiva, a kapott maradék 5-(difenilmetil)-2-pírídont tartalmaz. A maradékot etilacetáttal eldörzsölve és a szilárd anyagot szűréssel elválasztva, egyéb izomerekkel együtt 5-(difenilmetil)-2-piridont kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 174-176°. 7
