175179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikolinsav-származékok előállítására
3 175179 4 Az 50121-283 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés piridinkarboxamid-származékokat ismertet. Az I általános képletű pikolinsav sói, azaz amelyek képletében Q hidroxilcsoporot jelent, például az alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel (például ezek hidroxidjaival, karbonátjaival vagy hidrogénkarbonátjaival) és a nem-toxikus szerves bázisokkal, például aminokkal (trietilaminnal. N-metil-glukaminnal) és alkoholaminokkal (például dietanolaminnal) alkotott sói elhetnek. A találmány szerinti új pikolinsav-származékokat az alábbiakban leírt ismert módszerekkel állíthatjuk elő. (Ha az eljárások ismertetésében az I általános képletre hivatkozunk, mindenkor az I általános képletnek a fenti bevezető részben megadott definíciója érvényes). a) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q hidroxilcsoportot jelent, és a többi szubsztituens a fenti jelentésű, egy V általános képletű, 2-cianopiridin hidrolízisével állíthatjuk elő. A nitrilt közvetlenül is I általános képletű savvá alakíthatjuk olymódon, hogy a közbenső vegyületként kapott alkálifémsót a ldvánt savvá alakítjuk. A szokásos tisztítást a szakember előtt jól ismert sóképzéssel és hidrolízissel végezhetjük. A nitrilt előnyösen szerves oldószerben, például valamely glikolban, például etilénglikolban vagy propilénglíkolban, káliumhidroxid vizes oldatával reagáltatjuk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, például az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, hosszú időtartam, például 80 óra alatt hajtjuk végre. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rs a fenti definíció szerinti III általános képletű trifenilmetil-csoportot jelenti, a kiindulási vegyületet az [A] reakcióséma szerint egy IV általános képletű vegyületből állíthatjuk elő. A IV és V általános képletekben R3, R4 és R6 a fenti jelentésűek, R5 trifenilmetil-csoportot és hal hidrogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A IV általános képletű halogénpiridineket ismert módszer [J. Am. Chem. Soc., 71.» 387-390 (1949)] szerint állíthatjuk elő. Szokásos eljárások alkalmazásával, például a IV általános képletű vegyületet és réz (I)-cianidot magasabb hőmérsékleten, előnyösen iners szerves oldószer jelenlétében 2-10 óra hosszat melegítve, az V általános képletű nitril keletkezik. Például a reakció nagyon simán megy végbe, ha dimetilformamidban visszafolyatás közben 4-6 óra hosszat reagáltatunk. A reakciókeverék lehűlése után a V általános képletűnitrilt szokásos extraháló módszerekkel különítjük el; előnyösen vízzel nem elegyedő oldószert, például benzolt, toluolt, dietilétert vagy hasonlókat használunk erre a célra. A nyers V általános képletű nitrilt a fent leírt a) eljárásváltozatban közvetlenül felhasználhatjuk. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek 3-helyzetben, alkilcsoportot tartalmaznak, a következő módon állíthatjuk elő: Egy 2-amino-3-alkilpiridint (például 2-amino-ß-pikolint) salétromsavval reagáltatunk, mire a megfelelő 3-alkil-piridon keletkezik. Ezt az utóbbi vegyületet a fentebb ismertetett eljárással a megfelelő 3- alkil-5-trifluormetil-pikolinsawá alakítjuk. Az 5-helyzetben II általános képletű difenilmetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására szolgáló előnyös reakciósort azzal kezdjük, hogy egy VI általános képletű benzhidrolt egy VII általános képletű 2-hidroxipiridinnel kondenzálunk, mire VIII általános képletű, szubsztituált difenilmetil-piridon keletkezik. Ezt a kondenzációt úgy hajtjuk végre, hogy a reagáló vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségben tartalmazó keveréket erős sav, például kénsav jelenlétében, 225 és 275 °C hőmérséklethatárok között, előnyösen 245°C-on melegítjük. A VIII általános képletű piridont egy foszfor (III)-oxi halogantiddel, például fenil-foszfóniumdikloriddal magasabb hőmésékleten reagáltatjuk; így a megfelelő IX általános képletű 2-halogén-piridin keletkezik. A 2-halogén - vegyületet (előnyösen 2-klór- vagy 2-bróm-vegyületet) szokásos módon (például a fent leírt eljárással) X általános képletű, analóg 2-cianovegyületté alakítjuk. A 2-dano-vegyületet ezután a fent leírt módon a megfelelő I általános képletű, szubsztituált difenilmetil-pilolinsawá hidrolizáljuk. Ezeket areakciókata [B] reakcióséma szemlélteti. A képletekben Rx R3 és R9 jelentése azonos az I általnos képletnél megadott jelentésekkel. Azon I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 és R5 II általános képletű difenilmetilcsoportot jelent, előállításának előnyös módszere szerint 2-hidroxi-piridint benzhidrollal, lényegileg a [B] reakciósémában a VIII általános képletű vegyületek előállítására leírt reakciókörülmények között reagáltatunk azzal a különbséggel, hogy a benzhidrolnak az 1-helyzetbe (azaz a piridingyűrű nitrogénatomján) történő kondenzációja elősegítésére a reakciót 150-200°C-on hajtjuk végre. Ha ezután a XI általános képletű, első kondenzációs termékkel egy második mól szubsztituált benzhidrolt kondenzálunk, akkor a reakciót 225 °C és 275°C között hajtjuk végre. Ez a reakció az első benzhidrilcsoportnak a nitrogénatomról való elvándorlását és ugyanakkor a második benzhidrolcsoport kondenzációját idézi elő, és alkalmasan szubsztituált XII általános képletű 3,5-[bisz/difenilmetil/] -2-hidroxi -piridin keletkezik. Ezt a terméket lényegileg a B) reakciósémában leírttal azonos reakciósorrendben a megfelelő 3,5-[bisz/difenilmetil/] -pikolinsawá alakítjuk. Ezt a reakciót a C) reakcióséma szemlélteti; itt R.! ésR9 a fenti jelentésűek. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q gliceriloxi-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XV általános képletű, alkalmasan szubsztutuált pikolinsav-alkilidéndioxipropilésztert — ebben a képletben R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésűek, és R3 0 és Rj i kevés, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — hidrolizálunk. A XV általános képletű vegyületnek a kívánt glicerilésztert szolgáltató hidrolízisét rendszerint szokásos módon, például úgy hajtjuk végre, hogy a közbenső terméket sav jelenlétében melegítjük, például oly módon, hogy a közbenső terméket híg ecetsavban a reakció lényegileg teljessé válásáig melegítjük, és a glicerilésztert szokásos módon elkülönítjük. A XV általános képletű alkilidéndioxipropilésztert általában átészterezéssel állítjuk elő úgy, hogy egy alkalmasan szubsztituált pikolinsav reakcióképes alkillészterét, például cianometilészterét a glicerin valamely ciklusos acetáljával átészterezzük. Ezt a reakciót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
