175176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoglikozid-tipusú g-52 antibiotikumot és sziszomicint tartalmazó komplek és összetevői előállítására
7 175176 8 A G-52 antibiotikum magmágneses rezonanciaspektrumának jellemzői az 1. ábrán láthatók. A spektrumot Varian A-60-A spektrométert használva (Varian Associates, 611 Hansen Way, Palo Alto, California/ az antibiotikum deuterizált vízzel (D20) készült oldatával kaptuk. A szerkezet mégha- 5 tározására a következő abszorpciós maximumokat tekintettük lényegesnek: (A, ppm) 1,20 szingulett, 1,20 multiplett, 2,43 szingulett, 2,50 szingulett, 3,80 kvartett, 4,02 dublett, 5,03 szélesszingulett, 5,07 dublett és 5,35 10 dublett. Amint a 2. ábrán látható, az antibiotikumnak ás- 15 ványolajban jellegzetes infravörös abszorpciós spektruma van. A G-52 antibiotikum és savaddiciós sói sok más aminoglikozid-antibiotikumhoz hasonlóan nehezen elbontható hidrátokat és szolvátokat alkotnak. Az elkülönített termékek vizet vagy oldószert tartalmaznak, rendszerint antibiotikum mól-onkint egy mól mennyiségben. Ezek antibiotikum tartalmuk alkalmas beállítása után többnyire szolvatált vagy hidratált alakjukban használhatók. A G-52 antibiotikum és több más jellegzetes aminoglikozid antibiotikum kromatográfiai tulajdonságait az 1. táblázatban hasonlítjuk össze. A G-52 antibiotikum biológiai tulajdonságai Legkisebb gátló koncentráció in vitro Mikroorganizmus A G-52 antibiotikum tömegspektrumában 461-nél 20 molekulaion látható, ezt a spektrumban más fragmentumok is megerősítik, és ez jól egyezik a C2 0H3 9N5O9 tapasztalati képlettel. Az itt közölt fizikai-kémiai adatok, különösen a magmágneses rezonancia, infravörös és tömegspekt- 25 rumok adatai megegyeznek a G-52 antibiotikum síkban ábrázolt I képletével. A G-52 antibiotikum sztereokémiái szerkezete a II képlettel fejezhető ki. 30 A G-52 antibiotikum aminoglikozid-antibiotikum, és egy csoportba tartozik a gentamicinnel, neomicinnel, paromo mi cinnel, tobramicinnel, sziszomicinnel, kan ami cinnel stb. Bázisos vegyidet, és szerves vagy szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, 35 foszforsavval, ecetsavval, sztearinsavval, propionsavval, borkősavval, malein savval, benzoe savval stb. nemtoxikus savaddiciós sókat alkot. Részlegesen /szervetlen lúggal, például nátriumhidroxiddal vagy szerves bázissal közömbösített polibázisos savak is használ- 40 hatók. Az ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval stb. képezett sók általában vízben oldhatók. A G-52 antibiotikum vizes oldatát a sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb savval titrálva részleges savaddiciós sókat lehet kialakítani. 45 Az itt használt „savaddiciós só„ kifejezés minden ilyen vegyületet magában foglal. A savak ugyanolyan antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a szabad nitrogénbázis, de oldhatóságuk eltérő, így ezek a savak lényegileg a fent leírttal azonos mó- 50 don, azonos célokra alkalmazhatók. Staphylococcus aureus 209P 0,3 Staphylococcus aureus 45 0,8 Streptococcus pyogenes C 25 Escherichia coli 11775 3,0 Escherichia coli 578 7,5 Klebsiella pneumoniae Ad 17 - kR 0,8 Proteus mirabilis 8019 7,5 Pseudomonas aeruginosa 236-GR 25 Pseudomonas aeruginosa 130-GR 25 Salmonella paratyphi 13311 17,5 Vizsgálati közeg: 7,2 pH-értékű triptóz-foszfát táptalaj. A G-52 antibiotikum védő hatása egérre in vitroa/ szubkután alkalmazás esetén Mikroorganizmus PD5o/mg/kg/ Staphylococcus aureus Gray 2,5 Escherichia coli 2,5 Pseudomonas aeruginosa 1,5 Akut toxieitás bl Beadás LDjo/mg/kg/ intravénás 50 szubkután 400 intraperitoneális 200 80 %-os metanol + 3 % nátriumklorid 1:1, leszálló a/ 0,55 0,45 0,57 Pro panol rpiridin :ecet - sav:víz 6:4:1:3, felszálló 0,29 0,22 0,34 80 %-os fenol, felszálló 0,45 0,45 0,45 Kloroform metanol : 17 %-os ammóniumhidroxid,2:l :1 0,48 0,21 0,67 0,56 0,48 0,17 03 0,28 0 ■üj 0 0,22 0,05 0j08 0,07 0,45 0,45 0,12 0,17 0,20 0,40 0,21
