175175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butirofenon-származékok előállítására
3 175175 4 tunk. E reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra alkálifémkarbonátokat (pi. nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkálifémhidrogénkarbonátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonátot, k áliumhidrogénkarbonátot), alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot) vagy szerves aminokat (pl. piridint, trietilamint) alkalmazhatunk. A reakcióelegyhez kis mennyiségben a reakciót gyorsító ágenst (pl. káliumjodidot) is adhatunk. A hidrolízist szokásos savas hidrolitikus módszerekkel végezhetjük el. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet savas ágenssel, pl. ásványi savval (pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval), szerves savval (pl. oxálsawal, borkősavval) vagy savas ioncserélő gyantával reagáltatjuk vízben vagy valamely alkanólban (pl. metanolban, etanolban, propanolban) általában enyhe körülmények között (pl. szobahőmérsékleten). A reakció melegítéssel gyor sítható. Az m-fluor-fenol és az (V) általános képletű vegyület reakcióját általában Lewis-sav (pl. vízmentes aluminiumklorid^ sztanniklorid, bórtriflorid) jelenlétében, 50-250 C6-on oldószer nélkül hajthatjuk végre. E reakciót azonban iners oldószerben (pl. széndiszulfidban, diklórmetánba, nitrometánban vagy nitrobenzolban) is elvégezhetjük. A reakciót legtöbb esetben melegítéssel gyorsítjuk, így előnyösen 100-200 C°-on dolgozhatunk. A karbonil-csoport megvédését szokásos módszerekkel végezhetjük el. A karbonil-csoport védő-csoportja szokásos karbonil védő-csoport lehet. Az (I) általános képletű butirofenon-származékok előnyös képviselői az alábbi vegyületek; 7-(4-oxo-l -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il) -2-hidroxi-4-fluor-butirofenon ; 7-(4-(2-oxo- 1 -benzimidazolinil)-piperidin-1 -il] -2-hid - roxi-4-fluor-butirofenon ; 7 -[4-(2-oxo-l -benzimidazolinil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il] 2-hidroxi-4-fluor-butirofenon ; 7-(4-fenil-piperazino)-2-hidroxi4-fluor -butirofenon; 7-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazino]-2-hidroxi-4-fluor - butirofenon; 7-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino) -2-hidroxi4-fluor~ butirofenon; 7 -[4-(4-klór-benzil) -4-hidroxi-piperidino]-2-hidroxi 4-fluor-butirofenon ; 7-morfolino-2-hidroxi-4-fluor-butirofenon; 7-pirrolidino-2-hidroxi-4-fluor-butirofenon; 7-(4-benzoil-piperidino)-2- hidroxi4-fluorbutirofenon; 7-[4-(4-fluor-benzoil) -piperidino] -2-hidroxi4-fluorbutirofenon; 7-[4-(3-fenoxi-propil) -piperazino]-2- hidroxi4-fluorbutirofenon: 7-[ 4-(2-fenoxi-etil) -piperazino]-2- hidroxi4-fluor-butirofenon; 7 ]4-(2-difenilaminoetil) -piperazino]-2-hidroxi4- fluor-butirofenon : 7 ]4-(3-fenil-tiopropil) -piperazino]-2-hidroxi4-fluorbutirofenon; 7-[4-(3,3-difenil-3-hidroxi-propil) -piperazino]-2- hidroxi-4-fluor-butirofenon; 7-[4-(4-fenil-4-hidroxi-butil) -piperazino]-2- hidroxi4- fluor-butirofenon ; 7-(2-fenoxietilamino)-2- hidroxi-4-fluor-butirofenon; 7-[2-(2-metoxi-fenoxi) -etilamino] -2-hidroxi4-fluor-butirofenon; 7-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamino] -2-hidroxi4-fluor-butirofenon; 7-ciklohexilamino-2-hidroxi- 4-fluor-butirofenon; 7-(4-fenil-ciklohexilamino) -2-hidroxi4-fluor-butirofenon; 7-[4-(4-fluor-fenil) -ciklohexilamino] -2-hidroxi4- fluor-butirofenon; 7-[4-(3-trifluormetil-fenil) 4-hidroxi-piperidino] -2- hidroxi4-fluor-butirofenon ; 7-[4-(3-trifl uormetil4-klór-fenil) 4-hidroxi-piperidino] -2-hidroxi4-fluor-butirofenon; 7-[4-(3,4-diklór-fenil) 4-hidroxi-piperidino] -2-hid - roxi-4-fluor -b utirofenon 7-[4-(3,4-diklór-benzil) 4-hidroxi-piperidino] -2-hidroxi4-fluor-butirofenon, stb. Az (I) általános képletű butirofenon-származékokat gyógyászatilag alkalmas sóikká, azaz savaddíciós sóikká vagy kvaterner ammóniumsóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez ásványi savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat), szerves savakat (pl. ecetsavat, citromsavat, oxálsavat, tejsavat, borostyánkősavat, borkősavat, fahéjsavat, aszkorbinsavat), alkilhalogenideket, aralkilhalogenideket, aromás szulfonátokat stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű butirofenon-származékok és sóik többféle hasznos farmakológiai hatással rendelkeznek, így pl. központi idegrendszer depresszív és antiadrenerg hatást fejtenek ki és így antipszichotikus és anti-hipertenzív szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek az anti-apomorfin tesztben patkányon hatásosabbak, mint Chlorpromazine és a 753.472 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett 7-[4-(4-klór-fenil) 4-hidroxi-piperidino]-2-hidroxi4-fluor-butirofenon. A „Z” helyén (A), (C) vagy (D) általános képletű csoportot (ahol R1 jelentése a korábbiakban megadott) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek patkányon az anti-apomorfin teszttel meghatározva különösen kitűnő antipszichotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. A „Z” helyén (F) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol R4 jelentése a korábbiakban megadott) anti-hipertenzív szerként gyógyászatilag kívánatos a-adrenerg blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását és hasonló kémiai szerkezetű ill. hatásterületű vegyületekkel szemben mutatott többlethatását az alábbi tesztekkel igazojuk: A kísérletekhez az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
