175171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos heterociklusos csoportokkal helyettesített primidon-vegyületek előállítására
175.171 c/ 21,5 g 2-Klór-3-ciano-5,6-dimetil-piridint, 24,0 g szemikarbazid-hidroklorid, 42,3 g nátrium-acetát, 225 ml viz és 475 ml metanol keverékét 3»4 atm nyomáson, 50°C hőmérsékleten 5 g Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A keverékhez 750 ml vizet adunk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 130 ml vizben szuszpendáljuk, 70 ml tömény sósavat adunk hozzá és a keveréket 1 óra hosszat 100°C-on tartjuk, formalint /40 s%, 120 ml/ adunk hozzá és a keveréket további 1/2 óra hosszat 100°C- hőmérsékleten tartjuk, majd engedjük lehűlni, 95 g Nátrium-acetátot és 250 ml vizet adunk hozzá, a keveréket éterrel extraháljuk, az extraktumokat 5%-os vizes káliumkarbonát-oIdáttál mossuk, majd bepároljuk. Termékként 13,24 g /kihozatal: 60 %/ 2-klór-5,6-dimetil-3-piridin-karboxaldehidet kapunk, melynek olvadáspontja 69 -70X3. d/ 16,ö5 g 2-Klór-5,6-dimetil-3-piridin-karboxaldehid, 11,45 g malonsav 10 ml piperidin és 100 ml piridin keverékét visszafolyató hütő alkalmazása mellett 1 óra hosszat melegítjük, majd bepároljuk. A kapott olajat a 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk és kloroformmal extraháljuk és félretesszük. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk, ekkor 18,3 g kihozatallal /87 %/ 3-/2-klór-5,6-dimetil-3- -piridil/-akrilsavat kapunk, olvadáspont: 150 - Í58°C. A kapott savat etanollal és kénsawaí észterezzük, a kapott etilészter olvadáspontja; 85 - 88°C. e/ 32,7 g 3-/2-Klór-5,6-dimetil-3-piridil/-akrilsav-etil- észter 3OO ml etanolban készített oldatát 25 - 30°C-on, 3,4 atm nyomáson, 3 g, 5 %-os palládiumos szén katalizátorral hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szürletet bepároljuk, a kapott olajat kloroform és 2 n sósav-oldat között megosztjuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal bázikussá tesszük, kloroformmal extraháljuk és a kloroformos extraktumokat bepároljuk. 21,8 g /80 %/ 3-/5,6-dimetil-3-piridil/-propionsav-etil-észtert kapunk, olaj formájában. f/ 3-/5,6-Dimetil-3-piridil/-propionsav-etilészter, etil-formiát és nátrium-hidrid-dimetoxi-etánban való 13.c/ példa szerinti reagáltatásával, 3-/5,6-dimetil-3-piridil/-2-formi 1-propionátot kapunk, olvadáspont: 148 - 149°C. Ezt az észtert az l.a/ illetve az l.b/ példa szerinti eljárással egymás után tiokarbamiddal és metil-jodiddal kezelve 5-/5,6-dimetil-3-piridil-metil/-2-metiltio-4-pirimidont, és ezt a vegyületet 2-/3-bróm-2-piridil-metil-tio/-etil-aminnal 140°C- on 6 óra hosszat reagáltatva 2-[^-/3-bróm-2-piridil-metil-tio/- -etil-amino]-5-/5»6-8imetil-3-piridil-metil/-4-pirimidont kapunk, olvadáspont: 105 - 107°C. 18. példa: a/ 61,26 g 2-metoxi-5-ciano-piridin, 76,4 g szemikarbazid-hidroklorid, 74,92 g nátrium-acetát, 1300 ml etanol és 400 ml viz keverékét 3,4 atm nyomáson, 1,0 g Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A keveréket 500 ml térfogatra bepároljuk, 1000 ml vizet adunk hozzá és 1 éjszakán át 0°C-on állni hagyjuk. A reakciókeveréket leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és 1000 ml 10 %-os sósav-oldatban oldjuk. 450 ml Pormaldehidoldatot /36 %, suly/térfogat/ adunk hozzá és a keveréket 15 percig melegítjük, majd engedjük lehűlni és 298,5 g nátrium-acetát 900 ml vizben készített oldatához adjuk. Ezt a 11
