175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
15 175156 16 vizsgált vegyületek antiszerotonin-hatása például hasonló a metisergidéhez, amely utóbbi vegyidet a gyógyászatban alkalmazott legerősebb antiszerotonin-hatású vegyületek egyike. A vizsgált vegyületek antihisztamin-hatást is fejtenek ki, bár ez a hatás 5 nem éri el a prometazin (ismert antihisztamin-hatású vegyület) aktivitását. A fenti adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban különféle fiziológiai okokra visszavezethető görcsös fájdalmak, 10 például a BaCl2-görcshöz hasonló hormonális eredetű görcsök vagy az endogén hisztamin- és szerotonin-felszabadulás által okozott görcsök csökkentésére alkalmasak. A (VI) általános képletű vegyületek görcsoldó hatását in vitro és in vivo körülmények közötti a vizeletkiválasztó szervrendszeren (húgyvezeték és húgyhólyag) is megvizsgáltuk. A vegyületek in vivo körülmények között kifejtett aktivitását patkányok húgyhólyagján vizsgáltuk. Az altatott patkányokat testhőmérsékletükkel azonos hőmérsékletű térbe helyeztük, a patkányok húgyhólyagját szabaddá tettük, és a húgyhólyag 25 mozgását műszeresen regisztráltuk. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton adtuk be az állatoknak. Az in vitro körülmények között végrehajtott vizsgálatok során izolált szervként patkány húgyvezetéket alkalmaztunk, amit fiziológiás folyadék- 30 kai töltött fürdőbe merítettünk. Az in vitro körülmények között végrehajtott kísérleteket a korábban ismertetett Magnus-módszerhez hasonlóan végeztük. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat Vegyület Patkány-húgyhólyag (in vivo) ED so mg/kg Patkány-húgyvezeték (in vitro) EDsoüg/ml CR 605 6,25 74,2 CR 725 8,32 27,3 Atropininaktív Joscina-N-butil-bromid inaktív Papaverin 7,59 45,2 A táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy a vizsgált vegyületek — elsősorban in vivo körülmények között - hatásosabbak a papaverinnél. Ez az aktivitás annál is inkább meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy az atropin és a Joscina-N-butilbromid (két ismert, és a gyógyászatban görcsös állapotok kezelésére széles körben alkalmazott antikolinerg hatású anyag) a fenti kísérletekben hatástalan. A (VI) általános képletű vegyületek további figyelemreméltó jellemzője, hogy általában nem befolyásolják a kezelt szervek mozgásának fiziológiás -ritmusát, azonban erős hatást fejtenek ki, ha az adott szerv görcsösen összehúzódik. E tekintetben különösen jelentősek a 4. táblázatban felsorolt kísérleti eredmények. 4. táblázat Gyomor és pylorus Epevezetékek Hatóanyag Dózis 1. óra után, ml 2. óra után, ml %-os eltérés 1. óra után, ml 2. óra után, ml %-os eltérés Fiziológiás NaCl-oldat (kontroll) 185,2 153,7-17 41,7 38,5-8,6 Morfin 250 Mg/kg 213,1 96,9-54,5 49,5 25,6-48,3 CR 605 5 mg/kg 131,2 132,9 + 1,2 46,6 56,6 +21,5 Morfin + CR 605 250 Mg/kg + 5 mg/kg 171,3 186,6 +8,9 50,8 58,3 +14,9 CR 725 10 mg/kg 167,2 165,5-1,0 49,7 53,2 +7,2 Morfin + CR 725 250 Mg/kg ♦ 10 mg/kg 187,6 191,2 +1,9 47,2 51,0 +10,8 A vonatkozó kísérletek során az állatok gyomrát 60 és epevezetékét fiziológiás sóoldattal perfundáltuk, és a távozó nedveket a pylorus és a sphincter-Oddi után összegyűjtöttük. A kísérlet első, illetve második órájában összegyűjtött folyadékmennyiség kismértékben tér el egymástól. Ha az állatoknak 65 intravénás úton (VI) általános képletű vegyületet adunk be, ez az eltérés minimumra csökken, míg abban az esetben, ha az első óra elteltével az állatoknak morfint adunk be, a második óra alatt összegyűjtött folyadék mennyisége nagymértékben csökken. Ez azt jelzi, hogy az állatok záróizom-8
