175154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-szelektív mono-N-alkilezésére
3 175154 4 közegben valamely kvatemer ammóniumsó jelenlétében végzett alkilezésével. Kvaterner ammóniumsók katalizátorként való alkalmazása alkilezéseknél ismert. így például fluorén [C. A. 67., 64085.x (1967)], acetonitril [C. A. 70., 114-776 h (1969)] és ketonok [C. A. 75., 76 342 g (1971)] kvaterner ammóniumsók jelenlétében jól alkilezhetők. Ezeknek a reakcióknak a közös jellemzője, hogy nem nitrogén-, hanem szénatomon hajtanak végre alkilezést. A szén- és nitrogénatomon végzett alkilezés azonban nem tekinthető analóg reakciónak. Az aktív metiléncsoportot tartalmazó fluorén, a-metilénketonok és a-metilénnitrilek alkilezése esetén ugyanis az aktív metiléncsoport szénatomján — amely enyhe protonakceptor — kötődik a karbanion. Az ilyen típusú szénatomok protonakceptor jellegét, azaz polaritását képes megnövelni az alkalmazott katalizátor [Dr. Fodor: Szerves kémia, II. 796 és 841. oldal (I960)]. Aminok esetében karbanion képződésére nincs lehetőség, a reakció folyamán a nitrogénatom kvaternereződik és párhuzamos alkilezés lehetősége esetén termék-keverék keletkezik. A reakcióidő sok esetben igen hosszú, ezért a reakció gyorsítása érdekében növelik a hőmérsékletet. Ilyen körülmények között azonban előtérbe kerülnek a mellékreakciók és szennyezettebb termék keletkezik. [Ullmann’ Enzyklopädie der Technischen Chemie, III. kötet, 453 oldal). Leírták azt is, hogy ha piridint kvaterner ammóniumsó, például benziltrimetil-ammóniumklorid jelenlétében dodecilkloriddal reagáltatnak, a piridin kvaterner sója keletkezik [C. A. 74., 124 427 s, (1971)]. Az előzőek alapján nem volt előre várható, hogy egy olyan katalizátor, amely elősegíti a szénatom alkilezését, illetve a piridin nitrogénatomjának kvaternerizálását, a nitrogénatomon végzett alkilezés szelektivitását is előnyösen fogja befolyásolni. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű vegyületek és azok sóinak az előállítására, ahol a képletben R 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így fenilcsoporttal, halogénezett fenilcsoporttal, és/vagy (1—4 szénatomos alkil)-fenilcsoporttal lehet helyettesítve. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 5-8 mól piperazint vizes lúgos közegben, valamely III általános képletű kvaterner ammóniumsó jelenlétében - ahol az R! csoportok egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, Bzl benzilcsoportot és Y valamely halogénatomot képvisel - 1 mól II általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R a fenti jelentésű és X valamely halogénatomot jelent -, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. A reakciót előnyösen valósíthatjuk meg vizes káliumhidroxidos közegben, kvatemer ammóniumsóként előnyösen benziltrietilammóniumkloridot használhatunk. A reakciót széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet 60-110°C-on a hőmérséklettől függően 10 perc és 12 óra közötti időn át melegítjük. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a vizes lúgos fázis jelenléte miatt a piperazin bázis sói nem válnak ki, a rövid reakcióidő és nagy piperazin felesleg miatt visszaszorul a diszubsztituált vegyület és az egyéb melléktermékek keletkezése, így nagy tisztaságú termék állítható elő. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek ismertek, gyógyászati hatású vegyületek előállítására használhatók kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 252 g (1,4 mól) piperazin-hexahidráthoz hozzáadunk 146 g (2,6 mól) káliumhidroxidot és 2 g (0,01 mól) benziltrietilammóniumkloridot és a szuszpenziót 100°C-ra melegítjük. 100 °C hőmérsékleten 2 óra alatt hozzáfolyatjuk 25 g (0,2 mól) benzilklorid 50 ml toluollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, végül 80 °C-ra hűtjük, és az alsó vizes-káliumhidroxidos fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 130 g vizet adunk, és a piperazint vizes oldat formájában 50 °C-on elválasztjuk. A toluolos fázisról a toluolt atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot 8 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 128-132 °C-on 26,5 g N-benzil-piperazint kapunk főpárlatként, amelynek törésmutatója: n^0 = 1,549. Kitermelés: 75,2% (benzilkloridra számítva). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-butil-piperazin, forráspont 3 Hgmm : 88 °C, no0 = 1,468, N-[4,4-di-(p-fluorfenil)-butil]-piperazin forráspont 0,osHgmm: 136-138 °C, n^,0 = 1,546, N-[4,4-di-(p-fluorfenil)-but-3-én-1 -il]-piperazin, forráspont 0,03Hgmm: 130-133 °C, n*° = 1,570. 2. példa 120,4 g (1,4 mól) piperazinbázis, 146 ml víz, 146 g (2,6 mól) káliumhidroxid és 2,0 g (0,01 mól) benziltrietilammóniumklorid elegyét 100°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzáfolyatunk 49,5 g (0,2 mól) benzhidrilbromidot, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szintén ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután az elegyet 80 C-ra hűtjük, és a vizes-káliumhidroxidos fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 600 ml vizet adunk, és 20 °C-ra hűtjük. A kivált terméket leszűrjük, vízzel piperazinmentesre mossuk, és 6 órán át 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 46,4 g fehérszínű, kristályos N-benzhidril-piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja: 92—94 °C. Kitermelés: 92% (benzhidrilbromidra számítva). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
