175127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino(2,1-a)-izokinolin származékok előállítására
5 175127 6 A foszforsavas melegítés után a reakcióelegyet kloroformmal mossuk, a vizes fázist meglúgosítjuk, végül kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 92%-os hozammal etilacetátból átkristályosítva 135—136 °C olvadáspontú 4-oxo-6-transz-metil-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinhoz jutunk. 3. példa Az 1. példával analóg módon 1,5 g (-)-2-benzoil-4- -oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l -ajizokinolint 1 g 98%-os foszforsavval reagáltatunk. Az így kapott (—)-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin olvadáspontja 120 °C [a]2j> = —306° (c = 1; etanolban). A kiindulóanyagot (+)-l-cián-2-benzoil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból Raney nikkel jelenlétében történő hidrogénezéssel állítjuk elő, a kapott (+)-N-(l,2,3, 4,-tetrahidro-izokinolin-1 -metil)-benzamidot (-l-)-borkősawal rezolválásnak vetjük alá, a kapott (+) antipódot [[o]2q = +27,0°; (c=l ; etanolban) klóracetilkloriddal reagáltatjuk és a kapott (+)-N-(2-klóracetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-metil)-benzamidot butillítium jelenlétében intramolekuláris gyűrűzárásnak vetjük alá. 4. példa 146 g 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint és 153 g 89%-os foszforsavat melegítés közben keverünk mindaddig, amíg a keverék folyékonnyá válik, majd 48 óra hosszat 120 °C- on tartjuk. A lehűtött keveréket 2 liter vízben felvesszük és kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist végül koncentrált nátriumhidroxiddal 12 pH-értékre állítjuk be és kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel tisztítjuk és bepároljuk. Ily módon 4-0 xo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -ajizokinolint kapunk, amelynek olvadáspontja 119— 120 °C, hozam: 98,5%. A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a megfelelő gyűrűben helyettesített 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7, 1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinokból 89%-os foszforsavval történő hidrolízissel a következő vegyületeket: 4-oxo-6-cisz-metil-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin, olvadáspontja 119-120 °C; 4-oxo-6-transz-metÜ-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin, olvadáspontja 135-136 °C. 5. példa 12,2 g 2-acetil-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint 7,3 g 89%-os foszforsavval 120 °C-ra melegítünk és 8 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A lehűtött reakcióelegyet vízben felvesszük és kloroformmal mossuk. A vizes fázist ezután koncentrált nátriumhidroxiddal 12 pH-értékre beállítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 93%-os hozammal 4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l -ajizokinolinhoz jutunk, melynek olvadáspontja 119-120 °C. A kiindulóanyag előállítására l-cián-2-acetil-l,2-dihidro-izokinolint hidrogénezünk, a hidrogénezett terméket végül klóracetilkloriddal reagáltatjuk és a képződött 1 -acetilaminometil-2-klóracetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint kálium-terc-butiláttal gyűrűzárásnak vetjük alá. 6. példa 1,5 g 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint 1 g 98%-os kénsavval 5 óra hosszat 100°C-on melegítünk. A reakcióelegyet az 1. példa szerinti feldolgozzuk. 87%-os hozammal 4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint kapunk, amelynek olvadáspontja 119-120°C (benzolból). 7. példa 1 g 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -a jizokinolint 20 ml tömény káliumhidrogénszulfát oldattal 48 óra hosszat forralunk. Fonalás után az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 91%-os hozammal 4-oxo-l ,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -ajizokinolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 119-120 °C. Hozam: 91%. 8. példa (alkalmazási példa) A 2. példa szerint előállított 5 g 4-oxo-6-transz-metil-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a jizokinolin és 6 ml trietilamin 100 ml kloroformban alkotott elegy éhez 5,5 g 3-nitrobenzoilkloridot adunk 100 ml kloroformban, miközben a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. 1 óra eltelte után a reakcióelegyhez vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 90- 92 °C olvadáspontú 2-(3-nitrobenzoil)-4-oxo-6-transz-metil-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinhoz j utunk. 9. példa Az 1. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 g 2-formil-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahid ro-4H-pirazino[ 2,1 -a jizokin olinból (op: 206 °C) és 0,8 g 98%-os foszforsavból indulunk ki, és így kapunk 89%-os kitermeléssel 120 °C olvadáspontú 4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l -ajizokinolint. [a]2D = -306° (c=l; etanolban). Szabadalmi igénypont Eljárás I általános képletű 4-oxo-l,2,3,6,7,1 lb-he xahidro-4H-pirazir.o[2,1 -ajizokinolin-származékok és e w*. iletek fiziológiai szempontból alkalmas savaddíció» sóinak az előállítására — ahol a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
