175109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidrilszulfinil-származékok előállítására
175109 10 a) N-[2-(benzhidril-tio)-etíl]-morfolin-hidroklorid 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamidot és 100 ml ionmentesített vizet beviszünk egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amely mágneses keverővei, csepegtatő tölcsérrel és visszafolyató hűtővel van felszerelve. Ezután az elegyet 50 °C-ra melegítjük és egyszerre hozzáadunk 20,25 g (18 ml; 0,1 mól) klórdifenümetánt. Az oldatot visszafolyatás közben melegítjük mindaddig, amíg átlátszóvá nem válik, ezután 20 °C-ra lehűtjük és cseppenként 200 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkező oldatot (amely az így képződött nátriumbenzhidriltiolátot tartalmazza) ezután 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 50 °C-ra hütjük és cseppenként hozzáadjuk 18,6 g (0,1 mól) 2-klóretil-morfolin-hidroklorid 80 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután a visszafolyatás hőmérsékletéig emeljük és ezen az értéken tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, a képződött olajat éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot 70-70 ml 1 n sósavval 3-szor extraháljuk. A kívánt termék savas közegben kiválik a vízből. A terméket szűréssel elkülönítjük és utána izopropanolból átkristályosítjuk. Dy módon 26,6 g N-[2-(benzhidril-tio)-etilj-morfolin-hidrokloridot kapunk. Op. 176 °C. Kitermelés a klórdifenilmetánra vonatkoztatva = 76%. b) CRL 40,221 24,8 g (0,0711 mól) fenti módon előállított hidrokloridot 70 ml ecetsavban oldunk és 6,4 ml 37,5 sűly%-os hidrogénperoxiddal oxidálunk. A reakcióidő 40°C-on 11/2 óra. Az ecetsavat ezután vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot éterben felvesszük, amelyből a CRL 40,221 kódszámú vegyület aceton hozzáadására kikristályosodik. Ily módon 18,9 g terméket kapunk. Op. 166-168 °C. Összkitermelés = 52%. Kloridmeghatározás (Volhard módszer): Elméleti: 9,7% Kapott: 9,7%. 9 5. példa N-[2-(benzhidrilszulfinil)-etil]-piperidin-hidroklorid (VIII) képletű vegyület Kódszám CRL 40,222 A 4. példában leírt módszert követjük és így N-[2-(benzhidril-tio) -etilj-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 174—176 C-on olvad. Ennek a szulfidnak hidrogénperoxiddal való oxidációja útján a CRL 40,222 kódszámú vegyületet kapjuk. Op. 206—210 °C (bomlik), összkitermelés = 50%. Klórmeghatározás (Volhard módszer) Elméleti: 9,75% Kapott: 9,8 %. 3-(benzhidrilszulfinil)-propionohidroxámsav (IX) képletű vegyület Kódszám: CRL 40,260 a) Metil-3-(benzhidriltio)-propionát 0,1 mólos nátrium-benzhidril-tiolát-oldatot készítünk erősen alkalikus közegben (a 4a példában megadott módon). Ehhez az oldathoz körülbelül 60°C-on hozzáadunk 0,15 mól (16,3 g) 3-klórpropionsavat és 0,075 mól (7,6 g) nátriumkarbonátot vízben oldunk. A hőmérsékletet forráspontig hagyjuk emelkedni, az elegyet körülbelül fél óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, aktívszénen szűrjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, így 16,0 g 3-(benzhidril-tio)-propionsav válik ki csapadék alakjában. Op. 88-90 °C. Kitermelés a klórdifenilmetánra vonatkoztatva = 59%. A megfelelő metilésztert ezután úgy készítjük, hogy 16 g (0,059 mól) előző savat 40 ml 1,2-diklóretánban oldunk, az oldathoz 10 ml metanolt és 0,1 ml tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben körülbelül 5 óra hosszat melegítjük, utána lehűtjük és az észterezés közben képződött vizes fázist dekantálással elválasztjuk. A szerves fázist pedig előbb telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és utána vízzel a semleges pH eléréséig mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 15,7 g (0,055 mól) észtert kapunk (átlátszó sárga olaj alakjában). Kitermelés a savra vonatkoztatva = 93%, míg a klórdifenilmetánra vonatkoztatott kitermelés = 55%. b) 3-(benzhidril-tio)-propionohidroxámsav 0,055 mól (15,7 g) előző észtert feloldunk 50 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 0,15 mólos hidroxilamin-bázis oldatot, amelyet úgy készítünk, hogy 0,15 mól (10,4 g) hidroxilaminhidrokloridot 0,15 mól nátriummetiláttal semlegesítünk. Az egész reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten (15—25 °C-on) 48 óra hosszat állni hagyjuk, utána a kivált nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük, a metanolt lepároljuk és a maradékot vizes alkálifém-hidroxiddal felvesszük. Az oldatot aktívszénen szűrjük, a szürletet tömény sósavval megsavanyítjuk és így 8,3 g hidroxámsavat kapunk, amelyet benzolból átkristályosítunk. Ily módon 7,6 g tiszta hidroxámsavat különítünk el. Op. 106-108 °C. Kitermelés az észterre vonatkoztatva = 48%. c) CRL 40,260 0,0264 mól (7,6 g) előző módon előállított hidroxámsavat 27 ml vízmentes ecetsavban oldunk és 2,4 ml 37,2 súly%-os hidrogénperoxiddal reagáltatunk. Az elegyet 40-50 °C-on 1 1/2 óra hosszat reagálni hagyjuk, azután az ecetsavat lepároljuk és a maradékot 50 ml etilacetátban felvesszük. A CRL 40,260 kódszámú vegyület kikristályosodik, amelyet izopro panolból átkristályosítunk és így 7,1 g terméket kapunk. Op. 159—160 °C. Az oxidáció kitermelése 88%, az összkitermelés pedig 23,5%. 6. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
