175086. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-oxazolin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 175086 (Ê) Bejelentés napja: 1978. III. 20. (GO-1395) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 263/14 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. XI. 28. Megjelent: 1981.1.31. Feltalálók: Szabadalmas: Élezi István 75%, Somogyi György 15%, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest dr. Balogh Tibor 10%, vegyészmérnökök, Budapest Új eljárás 2-oxazolin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 2-oxazolin-származékok előállítására, ahol R jelentése metil-csoport, R1 jelentése 1—4 szénatomszámú alkil-csoport vagy hidroximetil-csoport. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 2-oxazolin-származékok nagyon aktív hipokoleszterolémiás és hipolipémiás hatásúak (167 760 sz. magyar szabadalmi leírás; 806 342 sz. belga szabadalmi leírás; 2 352 055 sz. NSZK-beli közzétételi irat; 2 203 603 sz. francia közrebocsátási irat; 3 979 405 sz. USA-beli szabadalmi leírás; 1 426 028 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az irodalomban ismertetett eljárások szerint az (I) általános képletű 2-oxazolin-származékokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő ariloxi-izovajsav-nitrUt katalizátor jelenlétében vagy a megfelelő ariloxi-izovajsavat vízmentes xilolban, az oldószer forráspontján a megfelelő 0-aminoalkohollal reagáltatják (167 760 sz. magyar szabadalmi leírás). Az ismert eljárások közül ipari megvalósításra a karbonsavnitrilnél lényegesen olcsóbb karbonsavból kiinduló eljárás látszik alkalmasnak. Ennek azonban nagy hátránya, hogy csak alacsony, 40% alatti hozammal szolgáltatja a kívánt végterméket. További hátránya, hogy a méretnagyítás folyamán hozamcsökkenés következik be, és a folyamat meglehetősen térfogatigényes. Mindezek következtében az eljárás anyag- és munkaköltsége nagymértékben megnövekszik. Beható vizsgálataink szerint az alacsony hozamnak 175086 2 több oka van. Az egyik ok az, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között a várt 2-oxazolin-származékok mellett egyidejű és egymást követő reakciókban több más termek is keletkezik jelentős mennyi- 5 ségben. A még átalakulatlan szabad sav hatására ugyanis az oxazolin-származék közvetlen intermedierjének tekinthető /J-hidroxi-acilamin jelentős része /3-aciloxi-acilaminná alakul, illetve a keletkező 2-oxazolin 4-es helyzetű hidroximetil-csoportját 4-aciloxi- 10 metil-csoporttá acilezi a sav annak ellenére, hogy az alkalmazott 0-aminoalkohol feleslegben van. Ezektől a nemkívánatos melléktermékektől a kívánt végtermék nehezen és csak többszöri átkristályosítással tisztítható meg. 15 Az alacsony hozam másik oka az, hogy azokban az esetekben, amikor a kiindulási sav alkil-láncában R jelentése metil-csoport, a hidroxikaibonil-csoport térbelileg erősen árnyékolt. Kísérletileg igazoltuk, hogy a két metil-csoport egyidejű jelenléte térbelileg jelentő- 20 sen gátolja a közbenső termékként keletkező (3-hidroxi-acilamin vízkihasadással oxazolinná történő gyűrűzárását. Ehhez a folyamathoz az oldószerként alkalmazott xilol forráspontja nem biztosítja a szükséges eneigiaszintet, a gyűrűzárás még hosszú reakcióidő 25 után is csak részlegesen megy végbe. Vizsgálataink során ugyanakkor azt is tapasztaltuk, hogy az ariloxi-izovajsavak már benzolban forralva, intramdekuláris reakcióban fokozatosan, az éter-kötés hasadásával járó termikus bomlást szenvednek. Az 30 alkalmazott sav 190 °C és 200 °C közötti hőmérsékle-
