175068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinoxalin-di-N-oxid-származékok előállítására
175068 lók, így etanol vagy izopropanol, előnyösen pedig metanol, jönnek számításba. Előnyös, ha a reakciót vízmentes közegben végezzük. További eljárásmód a (111) általános képletű vegyületek előállítására a D) reakcióvázlaton bemutatott eljárás. 5 A (II) képletű benzofuroxán előállítása az „Organic Syntheses IV” szakkönyv 74. oldalán van leírva. Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületek már ismertek az 10 1 670 935 és az 1 620 114 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokból és az 1 223 720 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületeket messze felülmúlják patogén mik- 15 roorganizmusok irtásánál és ezekhez képest különösen nagyfokú terápiás hatásosságuk miatt is kitűnnek. Az (I) általános képletű vegyületek jó mikrobicid hatást mutatnak és elsősorban patogén mikro- 20 organizmusok ellen alkalmazhatók az állatgyógyászatban. Ezek a vegyületek különösen az E. coli által okozott rendellenességek, így a légzőszervek e mikroorganizmusok által okozott megbetegedése ellen 25 hatásosak szárnyasoknál. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek bélfertőzések, például a sertéseknél jelentkező hasmenés, valamint az urogenitális rendszer fertőzései ellen használhatók. 30 A találmány szerinti vegyületek jó növekedéselősegítő tulajdonságokkal is rendelkeznek házi- és haszonállatoknál, így sertéseknél, szárnyasoknál és kérődzőknél. Biológiai téren jelentkező tulajdonságaikban ki- 35 magasló hatásuk miatt a következő vegyületek tűnnek ki: 1,4-dioxido-3-metil-l ,4-kinoxalin-N-(2’-cianoetil)-2-karboxamid, 3 1.4- dioxido-3-metil-1,4-kinoxalin-N-(cianometil)-2-karboxamid, 1.4- dioxido-3-metil-kinoxalin-N-(l ’-cianoizopropil)- 2-karboxamid, 1.4- dioxido-3-metil-kinoxalin-N-(3’-cianopropil)-2 -karboxamid-1.4- dioxido-3-metil-kinoxalin-N-(4’-cianob util)-2-karboxamid. A találmány szerinti hatóanyagokat az alkalmazástól függően különböző közömbös vivőanyagokkal, illetve hígítószerekkel kombinálva oldatok, emulziók, szuszpenziók, porok, tabletták, pilulák és kapszulák formájában, szájon vagy gyomron át, vagy injekciók alakjában adhatjuk be az állatoknak, mégpedig egyetlen adagként vagy ismételten elosztva. A hatóanyagokat, illetve a hatóanyagokat tartalmazó elegyeket a takarmányhoz vagy az ivóvízhez is hozzáadhatjuk vagy az úgynevezett takarmányelőkeverékekben alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyietek kitűnő terápiás hatásosságát, mind in vitro, mind pedig állatkísérletek igazolják. Ez utóbbi esetekben baktériumok által akut fertőzésnek kitett állatokkal végeztünk kísérleteket és a hatóanyagokat orálisan, valamint szubkután módon alkalmaztuk. Az (I) általános képletű vegyületek hatásspektruma Gram-pozitív és Gram-negatív-baktériumokat egyaránt magában foglal. Ismert vegyületekkel végzett összehasonlító kísérletek eredményeinek a most következő összeállításából látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása messze felülmúlja az ismert vegyületek hatását. Fehéregerekkel végzett kísérleteknél az intraperitoneálisan fertőzött állatokat szubkután, illetve perorálisan a következő módon kezeltük: A hatóanyagot testsúly kg-ra számítva 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg vagy 300 mg mennyiségben először a fertőzéssel egyidejűleg és utána 3 órával alkalmaztuk. 4 I. összehasonlítási kísérlet: ED50 egérnél vérmérgezési modell (95% megbízhatósági intervallum*) Baktérium Staph. aureus Smith Strept. pyog E. coli Salm. Past. Pseud Aronson 205 ty.-m. mult. aerug. Vegyületek Közepes hatásos adag/megbízhatósági intervallum mg hatóanyag/kg testsúly A 2 x se 10 (7-14) 205 (ED 20) 3 (2,2-4,2) 3,9 (2,6-5,7) 3,0 (2,1—4,2) 120 (66-218) 2 x po. 12 (10-15) 265 (162-433) 3,5 (2,5-5,0) 4,2 (2,9-5,9) 3,4 (2,4-4,7) 75 (48-116) B 2 x se. 16 (11-22) 140 (ED 20) 11 (8-15) 11 (7,7-16) 3,2 (2,1-4,9) > 100 2 x po. 18 (13-24) 170 (ED 20) 18 (13-24) 25 (17-35) 5,1 (3,6-7,1) >300 C 2 x se. 18(13-24) 400 (209-762) 5,5 (4,1-7,4) 10 (6,5-15) 5,5 (4,0-7,6) 105 (59-186) 2 x po. 27 (19-38) 275 (161-468) 6,6 (4,8-9,1) H (7,1-17) 3,9 (2,8-5,4) 235 (146-378) D 2 x se. 40 (29-54) 425 (296-609) 9 (6,5-12,5) 10 (6-17) 14 (10-20) 210(140-314) 2 x po. 60 (46-78) 410 (297-566) 10 (7-13) 13 (9-19) 15 (10-21) 490 (295—814) E 2 x se. 2500(1425-4375) _ 300 (210-425) 140 (95-207)-100 — 2 x se. 35 (25-50) — 30 (20-45) 25 (18-35)- 30 — F 2 x se. 200 (150-260) _ 150 (105 -215)-100 _ — 2 x po. 280 (210-370)-100 (70-140)-100-— sc.= szubkután po. = perorálisan j 2
