175064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-származékok előállítására
3 175064 4 (1958), J. Med. Chem. 15, (12) 1203-6 (1972), 2 318 821 számú NSZK nyilvánosságrahozatali irat, 1 209 946 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás]. Az ismert (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel több esetben csupán közepes kitermeléssel állíthatók elő és a termék tisztaságát, valamint a hozamot mellékreakciók rontják. így pl. a J. Chem. Soc. Perkin I 1975 (1974) irodalmi hely szerint a 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav a megfelelő etilészter hidrolízisével állítható elő és a hidrolízis körülményei között a belső savamid-kötés felszakad és melléktermékként dietil-2-[(6-metil-piridil)-amino-metilén]-malonát keletkezik. Számos pirimido[l,2-a]kinolin-2-karboxilát-származék a megfelelő dialkil-malonát-származék hidrolízisével mérsékelt kitermeléssel állítható csupán elő, így pl. a J. Med. Chem. 15 (12) 1203 (1972) közlemény szerint az etil-l-oxo-lH-pirimido[1,2-a]kinolin-2-karboxilát a dietil-(2-kinolin-aminometilén)-malonát difiiben 250 °C-on történő gyűrűzárásával 48%-os kitermeléssel állítható elő. Az ismert módszerek ezenkívül nem teszik lehetővé az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, melyekben az R1 helyén levő alkoxikarbonil-csoport eltér a pirido[l,2-a]pirimidin gyűrű 3-helyzetéhez, illetve a pirimido[l,2-a]kinolin-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódó —COOR általános képletű szubsztituenstől (ahol R jelentése a korábbiakban megadott). A találmányunk szerinti eljárás segítségével az (1) általános képletű vegyületek kitűnő kitermeléssel tiszta állapotban állíthatók elő és eljárásunk segítségével R1 helyén a -COOR általános képletű csoporttól eltérő jelentésű alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó új vegyületek is elkészíthetők. Ismeretes továbbá, hogy a (III) általános képletű i z o p r o pi 1 i dén-2-heteroaril-amino-metilén-malonátok difíl-olajban (difenil és difeniléter eutektikus elegye) mintegy 250 °C-os hőmérsékleten végrehajtott termikus ciklizációjakor (IV) általános képletű vegyületek keletkeznek (mely képletben R1, R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott) mintegy 25-60%-os kitermeléssel, a gyűrűzárás mellett tehát dekarboxileződés bekövetkezett (1 147,760 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 3 907 798 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (III) általános képletű vegyületek savas kondenzálószer jelenlétében alacsonyabb hőmérsékleten (mintegy 50—200 °C) végrehajtott gyűrűzárásakor a karboxil-csoport lehasadása nem játszódik le és kitűnő kitermeléssel nagytisztaságú (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkil-csoport pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb. Iahet. A kis szénatomszámú alkoxi-csoport pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izobutoxi-csoport stb. lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A „kis szénatomszámú” alkoxikarbonil-csoport pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, n-propoxikarbonil-, izobutoxikarbonil-csoport lehet. A fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport pl. benzil-, béta-fenil-etil-csoport stb. lehet. Savas kondenzálószerként előnyösen polifoszforsav-foszforoxiklorid elegyet alkalmazhatunk, azonban más savas jellegű kondenzálószereket pl. polifoszforsavat, polifoszforsavetilésztert, polifoszforsavetilészter-foszforoxidklorid elegyet) is alkalmazhatunk. A reakciót 50-200 °C-on, előnyösen 90 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A gyűrűzárási reakció után a reakcióelegyet valamely (V) általános képletű vegyülettel megbontjuk, (ahol R jelentése a fent megadott). Ekkor meglepő módon dekarboxileződés helyett átésztereződés játszódik le és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R a felhasznált R—OH általános képletű vegyületnek megfelelő jelentésű. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a gyűrűzárást polifoszforsav-foszforoxiklorid elegy jelenlétében végezzük el, mikoris a megfelelő (I) általános képletű vegyület kristályos, könnyen izolálható hidrokloridja válik ki. Az (I) általános képletű új vegyületek ahol R jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és (R1 jelentése alkoxikarbonil-csoport) gyógyászatiig alkalmas savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel az (I) általános képletű bázis és a megfelelő sav oldószeres közegben történő reakciójával végezhetjük el. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. sósav, kénsav, foszforsav stb.) és szerves savak (pl. citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, tejsav stb.) egyaránt felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóikból felszabadíthatok erős bázisok pl. alkálifémhidroxidok (pl. nátriumhidroxid) vagy alkálifémkarbonátok (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.) segítségével. A kiindulási (III) általános képletű izopropilidén-2-heteroaril-amino-metilén-malonátok az 1 147 759 számú nagy-britanniai szabadalomban leírtak szerint állíthatók elő 2-heíeroaril-aminokból és izopropilidén-malonátból ortohangyasavtrietilészter jelenlétében. 2-heteroaril-aminként előnyösen 2-amino-piridin- és 2-amino-kinolin-származékokat alkalmazhatunk. így 2-amino-metil-piridineket, 2-amino-halogén-piridineket, 2-amino-alkoxikarbonil-piridineket, 2-amino-alkoxi-piridineket, 2-amino-piridint, 2-amino-kinolint, 2-amino-halogén-kinolinokat, 2-amino-alkoxi-kinolinokat, 2-amino-alkeniloxi-kinolinokat, 2-amino-metiléndioxi-kinolinokat, stb. alkalmazhatunk. Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban analgetikus gyulladásgátló, vagy arterioszklerózis-ellenes hatásuk révén alkalmazhatók (1 209 946 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), vagy ilyen vegyületek készítésénél közbenső termékként nyerhetnek alkalmazást mikor is pl. hidrogénezéssel vagy kvaternerezéssel alakíthatók a kívánt végtermékekké. Az (I) általános képletű vegyületek közül újak az R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó származékok (mely képletben R2, jelentése hidrogénatom, R jelentése a fenti és a szaggatott vonalak jelentése a fent megadott). E vegyületek érté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
