175053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-de-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-(alkil)-karbonil-amino-alkil-fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására
3 175053 4 X jelentése valamely erős sav anionja, például halogénatom vagy szulfonátcsoport és Y jelentése COOR, csoport, melyben az R, az előbbiekben megadott jelentésű, vág) egy olyan csoport, melyet a kondenzálást követően -COCR3 csoporttá átalakítunk reagáltatjuk, majd adott esetben a kondenzálást követően egy R3 szubsztituenst valamely más R3 szubsztituenssé alakítunk át, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk át. A találmány szerinti eljárást célszerűen két lépésben folytatjuk le. Egyrészt a II általános képletű vegyület kondenzációját a III általános képletű karbonsavszármazékkal másrészt a IV általános képletű vegyülettel előnyösen olyan módon folytatjuk le, hogy először a II általános képletű vegyület két reaktív csoportjának egyikét egy könnyen lehasítható védőcsoporttal megvédjük, a kapott vegyületet valamely III általános képletű karbonsavszármazékkal, illetve valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a védőcsoportot lehasítjuk és végül ezt a reaktív közbenső terméket a még nem reagáltatott IV, illetve III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A III általános képletű karbonsavak reaktív származékaként különösen a halogenidek, anhidridek, a vegyes karbonsav-szénsavanhidridek, vagy imidazolidek jönnek tekintetbe. Ezeket a vegyületek például a Schotten-Baumann reakció körülményei között, vagyis valamely tercier amin, például piridin, dimetil-anilin vagy trietil-amin, hozzáadásával a II általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ennek során inert oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy valamely tercier amin feleslegét alkalmazzuk. Továbbá előnyös a fenolos hidroxilcsoport megelőző védelme észterezéssel, különösen azonban valamely IV általános képletű vegyülettel történő éterezéssel. Másrészről, a II általános képletű vegyületek reaktív származéka III általános képletű karbonsavakkal is reagál tatható. A II általános képletű vegyületek ilyen reaktív származékaként például a foszfor-azo-amidokat említjük, melyek in situ keletkeznek, ha védett hidroxilcsoporttal rendelkező II általános képletű vegyület oldatához valamely foszfor-trihalogenidet, például foszfor-trikloridot, adunk. Oldószerként és egyidejűleg savmegkötőszerként egy tercier bázist, például piridint alkalmazunk. Amennyiben ezt a reakciót valamely karbonsav jelenlétében folytatjuk le, akkor a védett hidroxilcsoporttal rendelkező kívánt amidot közvetlenül kapjuk meg. A II általános képletű vegyület IV általános képletű vegyülettel történő reakciójánál előnyösnek bizonyult előbb a II általános képletű vegyület aminocsoportjának védett csoporttá, például ftálimidcsoporttá való átalakítása, mely a reakció után, például hidroxil-aminnal, önmagában ismert módon könnyen lehasítható. Lehetséges más, a peptidkémiából az aminocsoport védelmére ismert csoport bevitele és a reakció után ennek lehasítása. Előnyös az aminocsoport védelme acflcsoporttal, mint formil- vagy acetilcsoporttal, mely a reakció után erős bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal, vagy kálium-hidroxiddal, könnyen lehasítható. IV általános képletű vegyületként különösen azok jönnek tekintetbe, melyeknél az X valamely erős sav, például halogén-hidrogén-sav vagy szulfonsav, anionja. A reakció elősegíthető továbbá a II általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjának, például nátrium-alkoholáttal reagáltatva, fenoláttá történő átalakításával. A két komponens reakcióját oldószerben, például toluolban vagy xilolban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, előnyösen melegítéssel folytatjuk le. A IV általános képletű vegyület Y szubsztituenseként, mely —COOR3 csoporttá alakítható, például a nitril-, karbaldehid- és a hidroxi-metil-csoport jön tekintetbe. Az R3 szubsztituensnek adott esetben a kondenzálást követően történő átalakítását például a karbonsav-észter (R3 = alkil) megfelelő karbonsavvá (R3 = hidrogénatom) való elszappanosításával, ásványi savakkal, vagy alkáli-hidroxidokkal, valamely poláris oldószerben, mint vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban, folytatjuk le. Az elszappanosítás előnyösen valamely erős bázissal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, metanol és víz elegyében, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten folytatható le. A karbonsavak szokásos módon észterezhetők is, vagy az észter adott R3 csoportja valamely más R3 csoporttal rendelkező észterré átészterezhető. A karbonsavak észterezése célszerűen valamely savas katalizátor, például hidrogénklorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, vagy valamely erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében folytatható le. Az átészterezéshez viszont kis mennyiségű bázikus anyag, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, vagy valamely alkálifém-alkoholát hozzáadása szükséges. A farmakológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen bázisokkal, mint például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-glukaminnal, morfolinnal vagy etanol-aminnal, képezett sóinak előállításához a karbonsavakat valamely megfelelő bázissal reagáltatjuk. A karbonsavak erre alkalmas alkálifém-karbonátokkal, illetve alkálifém-hidrogén-karbonátokkal való keverékei is tekintetbe jönnek. A gyógyszerek előállításához az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban, szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az I általános képletű anyagok folyékony vagy szilárd formában, orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen a vizet használjuk, mely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizálószert, oldást elősegítő anyagot és/vagy puffert tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképző szer, például az etilén-diamin-tetraecetsav, nagymolekulasúlyú polimerek, mint a folyékony poli(etilén-oxid), a viszkozitás stabilizálására, vagy a szorbitanhidrid polietilén-származékai. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
