175048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[2, 1-b] kinazolin-2-on-származékok előállítására

9

175048

10

Vegyület

száma

7

R2 és R3 szubsztituens és helyzete

8 9

10

If általános képletű vegyület

19.

H

H

H

H-32 ±4

25

4

20.

Cl

H

H

H-12 ± 1

6

0,7

8

21.

H

Br

H

H

mérgező

3

1,5

9

22.-ch3

H

H

H-26 ±9

3

0,3

10

23.

H-ch3

H

H- 7 ± 2

16

2

24.

H

H

H-ch3-19

25.-OMe

H

H

H-5+3

2

0,4

8

26.

H-OMe

H

H-19 ±6

6

1,5

>10

27.

H

H

H-OMe

— 6 ± 4

28.

H-OMe-OMe

H

+ 7 ± 2

32

lg általános képletű vegyület

Vegyület

száma

6

R2 és R3 szubsztituens és helyzete

7 8

9

29.

H

H

H

H-28

2

7

35

+ = Vérnyomás növekedést jelent.- = Vérnyomás csökkenést jelent.

In vivo/in vitro vizsgálat:

Az állatoktól beadás előtt vérmintákat vettünk. A vért centrifugáltuk, hogy vérlemezkében dús plazmát nyerjünk. Ennek a plazmának az aggregációját indukáltuk ADP-vel vagy kollagénnel. Ez a kontroll.

Az állatoknak ezután (szájon át vagy parenterálisan) beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. A beadás módjától függően 1 —2 órát vártunk a beadás után. Vért vettünk és ugyanazt a módszert alkalmaztuk, mint a kezeletlen állatoknál végzett kontroll esetén.

Az aggregáció 50%-os gátlásának előidézéséhez szükséges dózist az ezen módszerrel kapott dózis-hatás adatokból határoztuk meg.

A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük:

1 ■ példa

3-(Etoxikarbonil-metil)-3,4-dihidro-5-metil-4- -metilén-lH-kinazolin-2-on előállítása

22,4 g (0,15 mól) 2-amino-6-metil-acetofenon 750 ml toluollal készült oldatához 19,4 g (0,15 mól) etil-izocianato-acetát 150 ml toluollal

készült oldatát adjuk hozzá. A rendszert egy Dean-Stark feltéttel lezárjuk, és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk. Az elméleti mennyiségű víz leválasztása után (3 óra) az oldatot éjszakára 0 °C-ra 45 hűtjük. Az oldatot megszűrjük, a csapádékot hideg toluollal mossuk, és megszárítjuk. 33,9 g (87% hozam) színtelen kristályt kapunk. A tisztítást toluolból való átkristályosítással végezzük.

Olvadáspont: 151—4 °C.

50 Az analízis eredménye a C|4Hi6N203 összegképlet alapján:

számított: C =64,60%, H =6,20%,

N = 10,76%,

55 talált: C =64,75%, H =6,24%,

N =11.04%.

2. példa

60 3-(Etoxikarbonil-metil)-4,5-dimetil-l ,2.3,4- -tet rahidro-kinazolin-2-on előállítása

11,0 g (42 mmól) 3-(etoxikarbonil-metil)-3,4-dihidro-5-metil-4-metilén-lH-kinazolin-2-on 200 ml 65 95%-os etanollal készült szuszpenziójához 1,0 g