175046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
7 175046 3-(2-N-benzil-N-izopropil-amino-etilidén)-7- -oxo-1 -azabiciklo[3,2,0]heptán-2- -karbonsav-benzilészter (N-benzil-N-izopropil-amino-dezoxi-klavulánsav-benzilészter) (e6 vegyület) A reakciót a D) reakcióvázlat szemlélteti. 0,5 g klavuladién-benzilésztert (e4vegyület) 10 ml acetonitrilben oldottunk, és a jeges vízzel hűtött oldathoz hozzáadtunk 0,39 g N-izopropil-benzil-amint. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, és 3 órán át kevertük. 100 ml etilacetátot adtunk az elegyhez, és az oldatot kis térfogatúra pároltuk be vákuumban. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, az eluálószer ciklohexén és etilacetát volt. A termék (e6 vegyület) a reagálatlan dién után oldódott le az oszlopról. Termelés körülbelül 5%. Infravörös spektrum: (folyadékfilm) 1803 (beta-laktám C=0), 1845 (észter C=0), 1700 (C=C), 695 cm'1 (aromás protonok). Az MMR spektrum megfelelt a cím szerinti vegyület szerkezetének. 5. példa 3-(2-Dibenzil-amino-etilidén)-7-oxo-1 - -azabiciklo[ 3,2,0]heptán-2-karbonsav-benzilészter (Dibenzil-amino-dezoxi-klavulánsav-benzilészter) (e2 vegyület) A reakciót az E) reakcióvázlat szemlélteti. 0,8 g diklór-acetíl-klavulánsav-benzilésztert (e7 ve gyület) száraz dimetilformamidban oldottunk, az oldatot 0°C-ra hűtöttük, 15 perc alatt hozzáadtunk 4 ml száraz dimetilformamidban oldott 768 mikroliter dibenzilamint, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartottuk. A kapott sárga oldatot 2,5 órán át kevertük 0 °C-on, majd pedig 4 órán át szobahőmérsékleten. 100 ml etilacetátot adtunk hozzá, az oldatot 3 x 25 ml vízzel mostuk, megszárítottuk és bepároltuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, az elúciót etilacetáttal és ciklohexánnal végeztük. 0,33 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR spektrum: (CDC13) 2,92 (1H, dublett, J=17Hz, 6/3—H), 3,12 (2H, dublett, J = 8Hz, =CH-CH2N), 3,38 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J1 = 2,5 Hz, 6a-H), 3,46 [4H, szingulett, N(CH2Ph)2], 4,72 (1H, kettős triplett, J = 8Hz, =CH-CH2), 5,01 (1H, széles szingulett, CH-C02Bz), 5,12 (2H, szingulett, C02CH2Ph), 5,53 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,22 (15H, szingulett, aromás H). 6. példa 3-(2-Dibenzil-amino-etilidén)-7-oxo-1 -azabiciklo [3,2,05reptán-2-karbonsav*benzilészter (e2 vegyület) A reakciót az F) reakcióvázlat szemlélteti. 271 mg klavuladién-benzilésztert (e4 vegyület) 4. példa 4 ml száraz acetonitrilben oldottunk, és az oldathoz 0°C-on 5 perc alatt hozzáadunk 197 mg dibenzilamint 2 ml száraz acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 0 °C-on, és 2 órán át szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároltuk, a maradékot etilacetátban oldottuk, vízzel mostuk, megszárítottuk, bepároltuk és a maradékot szilikagélen frakcionáltuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kaptuk, amelyet kromatográfiás úton tisztítottuk. Termelés körülbelül 10%. 7. példa 3-[2-N-benzil-N-(dl-2-hidroxi-propil)-amino-etilidén]-7-oxo-1 -azabiciklo [3,2,0] heptán-2-karbonsav-benzilészter [N-benzil-9-(d 1 -2-hidroxi-propil)-amino-9- -dezoxi-klavulánsav-benzilészter] te8 vegyület) A reakciót a G) reakcióvázlat szemlélteti. 0,8 g diklór-acetil-klavulánsav-benzilésztert (e7 vegyület) 20 ml száraz dimetilformamidban oldottunk, az oldatot 0 °C-ra hűtöttük és lassan hozzáadtuk 0,65 g dl-l-benzilamino-2-propanol száraz dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át kevertük 0 °C-on. A reakcióelegy vékony-rétegkromatográfiás vizsgálata egy polárosabb komponens képződését mutatta. A reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint dolgoztuk fel. 0,16 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 3450, 1808, 1750, 1700 cm-1. MMR spektrum: (CDC13) 0,9 [3H, dublett, J = 6 Hz. CH(OH)CH3l, 2,32 [2H, kettős dublett, J = 7 Hz, J* = 2 Hz, CH2CH(OH)CH3 ], 2,97 (1H, kettős dublett, J= 17,5 Hz, J1 =1,5 Hz, 6/3—H), 3,17 (2H, dublett, J = 7Hz, =CH-CH2), 3,56 (1H, kettős dublett, J= 17,5 Hz, J1 =2,5 Hz, 6aH), 3,48 (2H, szingulett, NCH2Ph), 4,75 (1H, széles triplett, J = 7Hz, =CH-CH2), 5,1 (1H, szingulett, C-3), 5,18 (2H, szingulett, C02CHPh), 5,63 (1H, dublett, J = 2,5Hz, 5-H), 7,21, 7,1 (10H, szingulett, aromás H). 8. példa 3-(2-Diallil-amino-etilidén)-7-oxo-1 - -szabiciklo[3,2,0]heptán-2-karbonsav-benzilészter (Diallil-amino-dezoxi-klavulánsav-benzilészter) (e9 vegyület) A reakciót a H) reakcióvázlat szemlélteti. 0,4 g diklór-acetil-klavulánsav-benzilésztert (e7 vegyület) 7 ml száraz dimetilformamidban oldottunk, 0°C-ra hűtöttük az oldatot és ezen a hőmérsékleten hozzáadtunk 246 mikroliter (0,002 mól) diallil-amint 2nd dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 0°C-on és 15 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
