175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZAËADALMI LEÍRÁS 175022 Bejelentés napja: 1976. X. 20. (PI-549) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1975.X. 21.(624.486) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. X. 27. Megjelent: 1981.1. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Egglet James Frederick, Stonington, Bindra Jasjit Singh, Groton, Pfizer Inc. New York, N. Y., Hess Hans Jurgen Ernst, Old Lyme vegyészek, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás I l-dezoxi-acetilénaril-prosztaglandinok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a természetben előforduló prosztaglandinok új analógjainak előállítására. A találmány főképpen az E2 és F2 sorozatba tartozó új 11 - d e z oxi- 13,14-dehidro-1 6-aril -co-tet ran or-prosztaglandinok előállítására vonatkozik. A prosztaglandinok — mint ismeretes — 20 szénatomos telítetlen zsírsavak, amelyek különböző fiziológiai hatásokkal rendelkeznek. Kémiájukat, sztereokémiájukat, nómenklatúrájukat és felhasználhatóságukat részletesen ismerteti a 800 580 számú belga szabadalmi leírás. A szintetikus gyógyszerek előállításánál az egyik lényeges szempont a természetben előforduló vegyületek olyan analógjainak a kikísérletezése, amelyek fiziológiai hatása igen szelektív, és amelyek hatástartama megnövelt. Olyan vegyületcsoportoknál, mint a természetben előforduló prosztaglandinok, amelyek különlegesen széles hatásspektrummal rendelkeznek, egyes vegyületek szelektivitásának a fokozása rendszerint azzal jár, hogy az egyik fiziológiai tulajdonság javítása a többi csökkenését vonja maga után. A természetes prosztaglandinok esetében a szelektivitás fokozásával kívánatos a káros mellékhatások, így főképpen a gyomor- és bélrendszert károsító mellékhatások csökkentése, amelyek a természetes prosztaglandinok - kal végzett rendszeres kezelés után gyakran megfigyelhetők. A prosztaglandinok sorába tartozó vegyületek szelektivitásának és hatástartamának fokozása céljából számos kutató elsősorban a terminális csoportként 175022 2 metilcsoportot tartalmazó oldallánc utolsó öt szénatomjának molekuláris módosításával foglalkozott. Az egyik módosítás abból áll, hogy (a képletet szemlélve) az alsó oldallánc végéről 1 —4 szénatomot eltá- 5 volítanak, és a láncot aril- vagy heteroaril-csoporttal fejezik be. Ilyen típusú vegyületek vannak például leírva a 802 231 számú belga szabadalmi leírásban. A természetes prosztaglandinok 11-dezoxi-analógjait például a 16 804 számú nyilvánosságra hozott holland 10 szabadalmi bejelentés, a 766 521 számú belga szabadalmi leírás és a 2 103 005 sz. nyilvánosságra hozott NSZK-beli szabadalmi bejelentés tárgyalja. A természetben előforduló PGE2 és PGF2 prosz- 15 taglandinok 13,14-dehidro-analógjai ismertek, és a jelen leírásétól eltérő módon történő teljes szintézisüket Fried és tsai írták le [Annals, N. Y. Academy of Sciences, 180, 38 (1971) és a hivatkozott irodalmi helyek]. 20 A 2 357 781 számú nyilvánosságra hozott NSZK- beli szabadalmi bejelentés ismertet egy sorozat 13,14-acetilén-PGE- és -PGF-analógot, amelyek trifluormetilcsoportot és a 15-helyzetben 5—lOszénato- 25 mos alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmaznak, továbbá e vegyületek köztitermékeit, amelyek szerkezetét az A, illetve B általános képletek szemléltetik, ahol R’ és R” szabad vagy éterezett hidroxilcsoportok, és Zt és Z2 közül az egyik hidrogén- és a másik halogén- 30 atom. Az alsó oldallánc többi részét úgy kapcsolják a
