174983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-laktonok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 174983 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja : 1977. XI. 15. (SchE-630) C 07 J 21/00 Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1976. XI. 16. (P 26 52 761.7) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. X. 27. Megjelent: 1980. XII. 31. Feltalálók: prof. dr. Wiechert Rudolf vegyész. Bittier Dieter vegyész, dr. Kerb Uuich vegyész, dr. Casals-Stenzel Jorge vegyész, dr. Losert Wolfgang vegyész, Nyugat-Berlin, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas» Schering AG., Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás új spirolaktonok előállítására 1 'A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új spirolaktonok előállítására, mely képletben \ / C6 c7 jelentése az „a” képletű, vagy a „b” általános képletű csoport, ahol 5 R valamely legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és Cls~w^Ci6 jelentése „a”, „c” vagy „d” képletű csoport. 10 A rövidszénláncú alkilcsoport különösen a metil-, etil- vagy n-propil-csoport. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek; többek között aldoszteron-antagonista típusú vizelethajtó hatásuk van, 15 vagyis a dezoxikortikoszteronnak a nátrium és kálium kiválasztására gyakorolt hatását megfordítják. A találmány szerinti vegyületek a Hollmann-féle teszt-modellben [G. Hollmann és munkatársai, Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, 20 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247, (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spirolactons, Diss Med. Fak. FU Berlin (1966)] az ismert spirolakton hatását meglepő módon felülmúlják. 25 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű A6-telítetlen spirolaktont, ahol Ci 6 jelentése a fenti a, a 6-os helyzetben dimetilszulfoxóniummetiliddel metilénezünk 30 174983 2 vagy b, egy R jelentésének megfelelő tioalkánsawal tiacilezünk. A II általános képletű vegyületek metilénezését önmagában ismert módon végezzük, dimetilszulfoxóniummetiliddel végzett reagáltatással, aprotikus oldószerben, így' dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, dioxánban vagy dimetilszulfoxid és tetrahidrofurán elegyében; a reakció során célszerűen 20—40 °C hőmérsékleten, védőgáz — így nitrogéngáz — jelenlétében dolgozunk. A dimetilszulfoxóniummetilidet célszerűen trimetilszulfoxóniumjodidból, illetve -kloridból állítjuk elő valamely bázissal, így nátriumhidriddel, nátriumhidroxiddal, kálium-terc-butiláttal vagy nátriummetiláttal. A II általános képletű vegyületek tiacilezését ugyancsak önmagában ismert módon végezzük. Különösen alkalmas a megfelelő tiosavval való reakció, megfelelő protikus oldószer - így metanol és etanol és ezek vízzel alkotott keverékei — jelenlétében, melegen, különösen a szobahőmérséklettől a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban. A tiacelizést azonban elvégezhetjük oldószer jelenléte nélkül is. A 3-oxo-4,6,15-androsztatrién-[17(/3-l ’)-spiro-5’] perhidrofurán-2’-on kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20,0 g 3/3-hidroxi-5,15-androsztadién-17-ont 280 ml abszolút tetrahidrofuránban összekeverünk 4,34 g frissen préselt lítiummal. Ezután a reakciókeverékhez
