174980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkilkarbonsav-származékok előállítására
3 174980 mazékok előállítására vonatkozó eljárás a találmány szerint magába foglalja a karbonil vegyület (Z=CO) két különböző módon vezetett szintézisét, illetőleg adott esetben a karbonil-csoport konverzióját =C(CH3)OH és —C(=CH2 )-csoporttá egyrészt és CHR’”-csoporttá másrészt. Az (I) általános képletű karbonil vegyületet az alábbi két módszer egyikével állítjuk elő: a) A (IV) általános képletű m-hidroxiketont egyrészt egy BrC(R’R”)COY általános képletű bróm-származékkal, másrészt aceton és kloroform elegy ével reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű terméket (ahol R’ = R” =CH3 és Y=OH) adott esetben olyan (I) általános képletű termékké alakítjuk a már ismert módszerekkel, amelyben Y jelentése OH-tól eltérő csoport, vagy b) a (VI) általános képlet szerinti m-brómétert — amelyben R\ R” és X jelentése a fenti, és T’ és T” jelentése 1 —4 szénatomszámú alkilcsoport, célszerűen metil-csoport, és a T’ és T” együttesen egy —CH2CH2-csoportot alkothatnak, egy TLi általános képletű alkil-lítium-csoporttal reagáltatunk, amelyben T jelentése alkil-csoport, célszerűen butil-csoport, és a kapott (V) általános képletű szerves lítium vegyületet, amelyben X, R’, R”, T’ és T” jelentése a fenti, egy RC02Na általános képletű nátrium-karboxiláttal reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti. A kapott (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R’, R”, R, X, T’ és T” jelentése a fenti, H* ionok jelenlétében (I) általános képletű aldehiddé alakítjuk (Y=H). Ezt oxidálva (I) általános képletű savat kapunk (Y=OH), melyet tetszés szerint észterré vagy amiddá alakíthatunk (Y=OH). A kapott (I) általános képletű vegyületet metil-magnézium-jodiddal redukálva a (Ha) általános képletű karbinollá alakíthatjuk, ahol R, R’, R”, X és Y jelentései a fentiek, melyet dehidratácíó segítségével tovább lehet alakítani egy (II) általános képletű etilén-vegyületté ahol R, R’, R”, X és Y jelentése a fenti. Ha szükséges, az (I) általános képletű vegyületet alkáli-bórhidriddel, különösen kálium- és nátrium-bórhidriddel redukálva egy (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R’” jelentése HO-csoport, R, R’, R” és X, illetőleg Y jelentése a fenti, majd a (III) általános képletű karbinolt (R”’=OH) a továbbiakban szükség szerint észterezhetjük, és ekkor olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’” jelentése —OCOCH3 csoport, vagy éterré alakítjuk, és ekkor olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’” jelentése 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport. Továbbá, ha szükséges, az (I) általános képletű vegyületet WOLF-KISCHNER redukciónak alávetve, azaz a karbonil-csoportot metilén-csoporttá redukálva, olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’” jelentése hidrogénatom. Bár az eljárás értelmében el lehet képzelni, hogy rögtön az (lo) általános képletű vegyületet kapjuk meg, ahol a —COY csoport észter- vagy amid-csoportot jelent, de gyakran sokkal célszerűbb először az (I) általános képletű vegyületet előállítani, ahol Y jelentése HO- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, és csak ezután képezni a) az (I) általános képletű észtereket vagy amidokat a megfelelő észterezés vagy átészterezés, illetőleg amid képzés segítségével (kiindulva a megfelelő savkloridból, vagy a transz-amid képzésnél főleg a metilvagy etil-észterből, illetve b) a (lia), (II) vagy a (III) általános képlet szerinti savakat vagy észtereket, ezekből az (I) általános képletű savakból vagy rövidszénláncú alkil-észterekből. Ezt követően, adott esetben ezekből a rövidszénláncú észterekből képezhetjük a megfelelő savakat, vagy más esetben a savakból, illetőleg rövidszénláncú alkilészterekből egyéb észtereket vagy amidokat képezhetünk az a) pont szerint, de figyelembe kell venni, hogy a Z=CO-csoport redukciójának módja esetleg nem összeférhető Y bizonyos jelentéseivel. Az 1—19 szénatomszámú alkil-csoportok közül, melyek R definíciókörébe esnek, elsősorban a metil-, etil-, izopropü-, propil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, 2-pentil-, 3-pentil-, n-pentil.-, n-oktil-, n-dodecil-, n-hexadecil-, n-heptadecil-, n-oktadecil-, 2-oktadecil-, és n-nonadecil-csoportokat említjük. A találmány szerinti alkil-, alkoxi- és alkiltio-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoporttal rendelkeznek; ezeknek az alkil-, alkoxi-, illetőleg alkiltio-csoportoknak az 1 —4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportjai közül, melyeket az Xi, X2, R’, R”, X és R’” szubsztituensek képviselnek, legelőnyösebb a metil-csoport. Zj és Z2 szubsztituensek esetében viszont előnyös a H-atom, CH3-, C2H5-, -CH(CH3)2 és n-C4H9-csoport. Az Y szubsztituens esetében az 1 — 12 szénatomszámú alkoxi-csoportok közül a következők használhatók előnyösen: metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, 2-pentiloxi-, 3-pentiloxi-, 1-cetiloxi- és 1-dodeciloxi-csoport. Az N heteroatomot tartalmazó, 5—7 atomos gyűrűt képező —NZ!Z2 csoportok közül, melyek adott esetben szubsztituáltak lehetnek, főleg az alábbiakat használjuk: pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, 4-metil-piperazino-, 4-(p-klórfenil)-piperazino-, és hexametilén-imino-csoportok. Az olyan csoportok közül, ahol Y legalább egy N-atomot tartalmaz az Y=NZiZ2 átalános képlet esetében célszerűen -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, —N(n-C4H9)2, piperidino-, és morfolino-csoportokat, az Y=NH-(CH2)m-NZ1Z2 általános képlet esetében a 2-dimetil-amino-etilamino- és a 2-dietilamino-etilamino-csoportokat, az Y=0(CH2)m-NZ!Z2 általános képlet esetében pedig a hexametilén-iminoetoxi-, morfolinoetoxi-, piperidino-etoxi- és a 2-dietilamino-etoxi-csoportokat részesítjük előnyben. Az (Io) általános képletű vegyületek sói közül különösen azok a gyógyászatilag elfogadható sók használhatók, melyeket szerves és szervetlen savakkal alkotunk, ha Y=OH, valamint a szerves és szervetlen savakkal, elsősorban sósavval, oxálsavval, fumársawal, és maleinsawal képzett addíciós sók, ha Y szerves bázikus csoportot tartalmaz. Az (Io) általános képletű vegyületek a gyógyászatban különösen metabolikus szabályozóként használhatók. Tény, hogy egyidejűleg hatással vannak a koleszterinre, á zsírokra és a húgysavra. A hipokoleszterinémiás hatás mechanizmusa onnan ered, hogy ezek a kolin anyagcserére is hatnak. Továbbá, azon túlmenően, hogy mindegyiknek van metabolikus szabályozó hatása, bizonyos termékeknek gyulladásgátló és/vagy diuretikus hatása is van. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
