174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására
19 174961 20 4-(4-A minő-pipe ridino)-6,7-dimetoxi-kinazolint (2,9 g, előállítva a 44. példa A) része szerint) és trietil-amint (1,5 g) száraz kloroformban (20 ml) alfa-bróm-acetil-bromiddal (2,3 g) kezelve 4-[4-(alfa-bróm-acetamido)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolint tartalmazó elegyet kapunk. B) rész 4 - [ 4-(alfa-Piperidino-acetamido)-piperidino]-6,7 -dimetoxi-kinazolin-ditartarát előállítása 9. reakció vázlat Az A) részben kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd piperidint (1,0 g) adunk hozzá. 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet nátrium-karbonát-oldattal kezeljük, a kloroformos réteget elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra párolva olajat kapunk. Az olajat izopropanolban oldjuk és borkősavval reagáltatva ditartaráttá alakítjuk át. Etanolból átkristályosítva 4- -[4-(alfa-piperidino-acetamido)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-ditartarátot kapunk (1,35 g); olvadáspont 138-141°. Elemzés a C22H31 NS03"2C4H*0* képletre: C% H% N% Számított: 50,5, 6,1 9,8; Talált: 50,9, 6,3 9,9. 90. példa A következőkben intravénásán fecskendezhető, jellemző parenterális készítmény összetételét adjuk meg, ahol hatóanyagként az 1. példa vegyületét használjuk, mg/ml Hatóanyag 5,0 Nátrium-klorid 8,5 Sósav pH-beállításhoz szükséges mennyiségben Víz a megfelelő térfogat előállításához szükséges mennyiségben. A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kevés sósavoldatban oldjuk, majd pótlólag annyi sósavoldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 3,75 ± 0,25 legyen és a térfogat lehetőleg megközelítse a kívánt végtérfogatot. Ezután annyi vizet adunk hozzá, hogy a térfogat a hatóanyag és a só kívánt koncentrációja szempontjából megfelelő legyen. Szabadalmi igénypont Eljárás I általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R1 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, Y a gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése: (i) —NR4-COR3 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R3 adott esetben amino- vagy piperidincsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, (ii) -NR4-S02-NR*R9 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R® jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R9 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, (iii) -NR4 ’-CO-NR6 R7, -NH-CS-NR6 R7 vagy -O-CO-NHR6 általános képletű csoport, ahol R4 ’ hidrogénatomot, 3-piridilcsoportot vagy adott esetben fenil-, 3-piridil-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, fenil-(rövidszénláncú)-alkilaminovagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot, R6 hidrogénatomot, 3-piridil-, fenil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-metil-csoportot vagy adott esetben 3-piridil-, hidroxivagy 1—5 szénatomos etoxikarbonil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű kinazolinszármazékot, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Q1 valamely könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, egy III általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott, inert oldószerben, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -NR4’ CONHR7, -NR4’ CSNHR7 vagy —OCONHR6 általános képletű csoport, melyekben R4 ’, R6 és R7, valamint R1 és R2 a tárgyi kőiben megadott, egy IV általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R4 ’ a tárgyi körben megadott, egy R7NCO, illetve R7NCS általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal, illetve egy IV általános képletű amino-származékkal analóg hidroxi-származékot egy R6NCO általános képletű izocianáttal - ahol R7 és R6 a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő -, vagy nátrium- vagy kálium-cianáttal vagy -tiocianáttal reagáltatunk, inert oldószerben, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -NR4COR3, -NR4S02NR®R9 vagy —NR4 CONR6R7 általános képletű csoport, és R\ R2, valamint R3, R4, R4’, R6 R7, R® és R9 a tárgyi körben megadott, de R6, R7 és R® hidrogénatomtól eltérő, egy V általános képletű vegyületet, ahol R4 ’’ jelentése R4 vagy R4’ és R1, R2 R4 valamint R4’ a tárgyi körben megadott, egy C1COR3, C1S02NR»R9, aCONR6R7, vagy (R3C0)20 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 a tárgyi körben, R®, R9, R6 és R7 a jelen eljárásváltozatban megadott, inert oldószerben, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése —NHCONR6R7, —NHCSNRéR7 általános képletű csoport, ahol R6 és R7, továbbá R1 és R2 a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és Z jelentése —NCO vagy —NCS csoport, egy Ré R7 NH általános képletű vegyülettel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
