174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására
3 174961 4 val választhatók szét. A találmány körébe beletartoznak az elválasztott párok, valamint keverékeik is, racém keverékek vagy szétválasztott D és L alakú optikailag aktív izomerek formájában. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit olyan savak alkotják, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó, nemmérgező savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók a hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfát- és biszulfát-, foszfát- vagy savas foszfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, oxalát-, laktát-, tartarát-, citrát-, glükonát-, szacharát- és p-toluolszulfonát-sók. A találmány szerinti vegyületek szívműködést serkentő hatásúak, amit a következő próbák egyikével vagy másikával mutatunk ki: a) izolált spontánul verő tengerimalac-szívpitvarok összehúzódó erejének fokozása; b) beültetett bal kamrakatéterrel ellátott érzéstelenített kutya szívizom-összehúzódásának fokozása; c) beültetett bal kamra-átvezetéssel ellátott, öntudaton levő kutyaszívizom-összehúzódásának fokozása. Az a) próbában a pitvarok pozitív inotrop és kronotrop reakcióját mérjük a vizsgált vegyület különböző dózisaival szemben és összehasonlítjuk az izoprenalinnal kiváltott reakcióval. A dózissal szembeni reagálás görbéinek összehasonlítása a vizsgált vegyület szívizom-összehúzódást fokozó szelektív hatását mutatja a szívverést fokozó hatással szemben. A b) próbában a vizsgált vegyület intravénás alkalmazása utáni pozitív inotrop hatást mérjük érzéstelenített kutyánál és összehasonlítjuk az izoprenalin hatásával. A próba kimutatja az inotrop hatás erősségét, az összehúzódás erejének az összehúzódás szaporaságával szembeni szelektivitását és a vizsgált vegyület pozitív inotrop hatásának tartamát, valamint periferikus hatásait, például a vérnyomásra gyakorolt hatást. A c) próbában öntudaton levő és a bal kamrába beültetett átvezetővei rendelkező kutyánál a vizsgált vegyület pozitív inotrop hatását mérjük intravénás vagy orális alkalmazás után és összehasonlítjuk az izoprenalin hatásával. Az inotrop hatás erősségét, a szívizom-összehúzódás erejének az összehúzódás gyakoriságával szembeni szelektivitást és a vizsgált vegyület inotrop hatásának tartósságát mutatja a próba. A találmány szerint előállított legelőnyösebb I általános képletű vegyületek azok, ahol Y a fent megadott jelentésű, és p-helyzetű, R1 hidrogénatom és R2 metoxicsoport. Az egyes előnyben részesített I általános képletű vegyületekben Y jelentése a következő (az Y csoport feltüntetése után az illető vegyületeket nevezzük meg): a) -NHCONH(CH2)3CH3; 4-{4-[3{n-butil)-ureido]-piperidinoj-ó,7-dimetoxi-kinazolin, b) —N(CH3)—C0NH(CH2 )2CH3 ; 4-{4-[l-metil-3- -(n-propil)-ureido -piperidinoj -6,7-dimetoxi-kinazolin, c) —0—CONHCH2CH3; 4-[4-(etil-karbamoil-oxi)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin, d) —N(CH3 )—S02 NH(CH2 >2 CH3 ; 4-{4-[N-metil--N-(n-propil-s z ulfamoil)-amino ]-piperidinoJ -6,7 -dimetoxi-kinazolin, . e) r képletű csoport; 4-j4-{3-(n-butil)-l-[2-(pirid^-il)-etil]-ureido}-piperidinoJ-6,7-dimetoxi-kinazolin, 2 f) s képletű csoport; 4-[4-(3-metil-l-(n-propil)-ureido)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin, g) t képletű csoport; 4-{4-[l,3-bisz(n-butil)-ureido ]-piperidino} -6,7-dimetoxi-kinaz olin, h) -OCONH(CH2)2CH3; 4-[4{n-propil-karbamoil-oxi)-piperidino ]-6,7 dimetoxi-kinazolin, i) -NS02NH(CH2)2CH3; 4-{4-[N-(n-propü-szulfamoil)-amino ]-piperidino} -6,7 -dimetoxi-kinazolin, j) v képletű csoport; 4-[4-(N-metil-butiramido)-piperidino] -6,7-dimetoxi-kinazolin, és k) -NHCO(CH2)2CH3; 4-[4-(n-butiramido)-piperidino ]-6,7-dimetoxi-kinazolin. A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve használjuk őket, szem előtt tartva a tervezett alkalmazási módot és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatot. így például orálisan adhatók tabletták formájában, melyek kötőanyagként keményítőt vagy tejcukrot tartalmaznak, vagy kapszulákban egyedül vagy kötőanyaggal együtt, vagy ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután fecskendezhetők. Parenterális alkalmazás céljaira legjobban használhatók a steril vizes oldatok, amelyek más oldott anyagokat, például sókat vagy glükózt tartalmazhatnak az oldat izotóniássá tétele céljából. Szívbántalmak, mint vértolulással kapcsolatos szívelégtelenség gyógyító vagy megelőző kezelésénél a találmány szerinti leghatásosabb vegyületek napi orális dózisa mintegy 20 mg-1 g, 2-4 adagra elosztva, átlagos súlyú (70 kg) betegek esetében. Intravénásán 1-300 mg-ot alkalmazunk szükség esetén egy adagban, például heveny szívgyengeség kezelésére. így felnőtt betegek kezeléséhez az egyes tabletták vagy kapszulák 5-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható segéd- vagy hordozóanyaggal elegyítve. így a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, melyek a fentebb meghatározott I általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerint előállított vegyületek állatok szívműködésének serkentésére is használhatók. Ilyenkor a találmány szerinti, fentebb meghatározott I általános képletű vegyületeket vagy az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket az állat szívműködésének serkentésére elegendő mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő: a) valamely II általános képletű kinazolin-származékot, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Ql valamely könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, egy III általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott, inert oldószerben, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -NR4 ’CONHR7, -NR4 ’’CSNHR7 vagy — OCONHR6 általános képletű csoport, melyekben R4’, R6 és R7, valamint R1 és R2 a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R4’ a tárgyi körben megadott, egy R7NCO, illetve R7NCS általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
