174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
51 174960 52 31. példa 6-(D-2-Amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-di-metil-3-(5-tetrazolil)-penani 15 ml száraz acetonban oldott 0,19 ml etil-klór-formáihoz keverés közben, 0 *C-on 1 csepp N-metil-morfolint, majd 576 mg nátrium-N-(2-metoxi-karbonil-1 -metil-vinil)-D-2-ammo-2-(4-hidroxi-fenil)-acetátot (Long és munkatársai, J. Chem. Soc. [London] Part C, 1920 [1971]) adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd körülbelül —35 “C-ra lehűtjük. Hozzáadunk jéghideg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-oldatot (utóbbi előállítása céljából 10% nátrium-hidroxid-oldatot adunk 436 mg 6-amino-2,2-dimetil-3- -(5-tetrazolil)-penam és 5 ml víz szuszpenziójához; (pH = 7,8) és 25 ml acetonnal hígítjuk). A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes maradékhoz 20 ml metil-izobutü-ketont adunk. A kétfázisú rendszert lehűtjük 10 *C-ra, híg sósavval pH 0,9-ig megsavanyítjuk, majd 10°C-on 1 óráig keverjük. A metil-izobutil-ketont eltávolítjuk és elöntjük. A vizes fázis pH-ját 6,6-re emeljük, majd hűtőszekrényben tartjuk 3 óráig. A kivált csapadékot leszűrve 320 mg 6-(D-2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. Az IR spektrum (KBr lemez) abszorpciót mutat 1775 cm-1-nél (béta-laktám karbonil) és 1680 cm-1 -nél (amid I). Az NMR spektrum (DMSO-dJDjO) abszorpciót mutat. 7,35 és 6,85 ppm-nél (2 dublett, aromás hidrogének), 5,60 ppmnél (kvartett, C—5 és C—6 hidrogének), 5,10 ppm-nél (multiple«, benzil hidrogén és C-3 hidrogén), 1,45 ppm-nél (szinglett, C-2 metil hidrogének) és 0,95 ppm-nél (szinglett, C—2 metil hidrogének). A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,1 Mg /ml. 32. példa 6-( 1 - Amino-ciklohexánkarboxamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 720 mg (3,0 mM) 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 50 ml víz szuszpenziójának pH-ját keverés közben, 0 °-C-on 7-re állítjuk be In nátrium-hidroxid segítségével. Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, a pH-t In sósavval 6,0-ra állítjuk be, azután 750 mg (3,n mM) 2,4-oxaza-spiro [4,5]-dekán-1,3-diont (Album és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 586 [1967] adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 0 *C-on pH 6-nál 1 óráig keverjük, majd szűrjük. A pH-t 4,2-re állítjuk be és az oldatot liofűizáljuk. A maradékot 606 mg trietil-amint tartalmazó 5 ml metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben, cseppenként 100 ml éterhez adjuk hozzá és a kivált csapadékot leszűrjük; ilyen módon a címben megnevezett vegyidet és trietil-amin 2:1 komplexét állítjuk elő (1,3 g, 93% kitermelés). IR (KBr lemez): 1786, 1680 és 1640 cm-1. NMR (D2O-ban): 5,90 ppm (d, 1H), 5,40 ppm (d, 1H), 5,30 ppm (s, 1H), 3,10 ppm (q, 3H), 1,90—1,50 ppm (m, 10H), 1,60 ppm (s, 3H), 1,20 ppm (t, 5H) és 1,00 ppm (s, 3H). E vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 25 Mg/ml. 33. példa 6-(2-D-[2-Benzamido-acetamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetU-3-(5-tetrazolÜ)-penam 1,29 g 6-(2-D-[-2-amino-acetamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolü)-penam és 1,3 ml trietü-amin 15 ml dimetd-fomiamiddal készült oldatához keverés közben 0,4 ml benzoil-kloridot adunk. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet 300 ml éterhez hozzácsepegtetve gumiszerű szilárd csapadék képződik. Az étert dekantáljuk és a szdárd anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk. A vizes fázis pH-ját 2,0-re állítjuk be híg sósavval, az etd-acetát réteget elválasztjuk és egyesítjük a megsavanyított vizes fázis etil-acetátos extrakciójából származó etd-acetát oldattal. Az egyesített kivonatokat vízzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva gumiszerű anyagot kapunk, melyet 30 ml etü-acetátban újraoldunk, majd az oldatot cseppenként 200 ml hexánhoz adjuk hozzá. A kivált fehér csapadékot leszűrve 0,85 g címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 150 °C (bomlás). IR (KBr lemez): 1780 cm-1 (béta-laktám). NMR (DMSO-ds): 9,40-9,20 ppm (m, 1H), 8,90-8,40 ppm (m, 2H), 8,00—7,10 ppm (m, 12H), 5,90-5,40 ppm (m, 3H), 5,25 ppm (s, 1H), 4,00 ppm (d, 2H), 1,60 ppm (s, 3H) és 1,00 ppm (s, 3H). A vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,1 Mg/ml. 34. példa 6-(2-[3-Fenü-ureido]-2-[p-hidroxi-fend]-acetamido>-2,2-dimetd-3-(5-tetrazold)-penam 0,78 g (0,002 M) 6-(2-amino-2-[p-hidroxi-fend]-acetamido)-2,2-dimetd-3-(5-tetrazolU)-penam 40 ml aceton/víz 1:1 eleggyel készült, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 6,0-ra beállított oldatához keverés közben, környezeti hőmérsékleten 0,238 g (0,002 M) fenil-izocianátot adunk. A keverést környezeti hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd 50 ml etüáacetátot adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját In sósavval 1,5-re csökkentjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot újraoldjuk kevés etanolban és 0,2 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott oldatot erőteljes keverés közben cseppenként 200 ml éterhez adjuk hozzá és a kivált szdárd csapadékot leszűrjük. 0,8 g (66% kitermelés) 6-(2-[3-fenü-ureido ]-2-[p-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolil)-penamot állítunk Hő trietü-amin-só alakjában; olvadáspont 165—170 °C (bomlás). A termék IR spektruma abszorpciós sávot mutat 1790 cm-1 -nél (béta-laktám) és 1670 cm“1-nél (amid I). Az NMR spektrum (DMSO-d*/D20) abszorpciót mutat 7,60—6,70 ppm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
