174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
R4 és R17 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, hidroxil-, nitro-, 1— 6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 2— 7 szénatomos alkanoiloxi-, formiloxi-, 2—7 szénatomos alkoximetoxi-, fenil- vagy benziloxicsoportot jelent, R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, d) valamely JÖüX általános képletű aminnal, ahol R19 és R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és X oxigén- vagy kénatom, majd az a)—d) eljárásváltozatok szerint keletkezett XXXn általános képletű vegyületet — ahol R!, R és G jelentése a fenti - tionilkloriddal, foszforpentakloriddal vagy foszgénnel reagáltatunk, legalább mólegyenértéknyi tercier amin jelenlétében, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol Rí és Rx jelentése a fenti és Ry c) általános képletű csoport — ahol G a fenti jelentésű — valamely aziddal reagáltatunk, vagy e) egy XII általános képletű vegyületet, ahol Ry a fenti, R, és Rx fenti jelentésein belül acilezünk. A patogén baktériumok széles körével szemben tanúsított nagy hatásosságuk miatt különösen előnyösek azok a találmány szerint előállított Ha és Ilb általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 hidrogénatomot és R1 mono- vagy diszubsztituált acetilcsoportot, mint például 2-alkil-acetil-, 2-amino-2-aril-acetil- és 2-(szubsztituált amino)-2-aril-acetil- és 2-(szubsztituált amino)-2-aril-acetil-csoportot jelent. Különösen jelentős közbenső termékek azok a IVa éa IVb általános képletű vegyületek és e vegyületek sói, ahol R5 hidrogénatom, az alkilrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoport vagy amino-védőcsoport, melyeknek természetét a későbbiekben határozzuk meg, és R2 és R3 a fentebb megadott jelentésű. Azok a IVa és IVb általános képletű vegyületek, melyekben R2, R3 és Rs hidrogénatomot vagy az alkilrészekben 1 -4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot jelent, különösen értékesek az Ib és Ilb általános képletű penamvegyületek előállítására. Az „amino-védőcsoport” meghatározás magában foglalja azokat a csoportokat, amelyek az alapszerkezet és főleg a tetrazolgyűrű szintézise folyamán megvédik a penam-gyűrűrendszer 6-helyzetű aminocsoportját; az ilyen csoportokkal szemben támasztott szükségszerű követelmény, hogy a hozzájuk kötődő nitrogénatom acilezése előtt vagy után könnyen eltávolíthatók legyenek. A találmány sajátos kivitelezésénél a fenti meghatározásba beletartoznak mindazon ismert csoportok, amelyek a) lehetővé teszik olyan IVa általános képletű vegyületek szintetizálását, ahol Rs védett aminocsoport és R2 tetrazoil-penam-nitrogén-védőcsoport; és b) eltávolíthatók a IVa általános képletű vegyületekről, melyekben R2 hidrogénatomot vagy tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent, a penam-gyűrűrendszer épségét nem veszélyeztető körülmények között. így ha R* amino-védőcsoportot jelent, ilyen csoportként számításba jön bármilyen 5 csoport, amely a 6-(védett amino)-penicillánsav IVa általános képletű vegyületté való átalakítása folyamán hatásosan megvédi a 6-amino-penicillánsav 6-aminocsoportját és eltávolítható a penam-gyűrűrendszert nem károsító körülmények között. Mégis vannak olyan helyzetek, amikor valamely csoport amino-védőcsoportnak tekinthető, ha a) a tetrazolil-penamgyűrűrendszerének 6-helyzetű szénatomjához hozzákapcsolható; b) megengedi a 6-helyzetű aminocsoport acüezését; és c) eltávolítható a nitrogénatomról, melyhez kapcsolódik. A fenti típusú amino-védőcsoportokra példa a trifenil-metil-, illetve a trialkil-szilil-csoport. Mindkét típusú csoport beletartozik a találmány oltalmi körébe. Az amino-védőcsoport pontos kémiai szerkezete nem kritikus a találmány szempontjából, mivel jelentősége a fent leírt módon való alkalmazhatóságában rejlik. A használható csoportok azonosítása és kiválasztása nem okoz nehézséget a szakember számára és a kiválasztott csoport természete semmiképpen nem befolyásolja a találmány szerint előállított mikrobaellenes vegyületek újdonságát. A találmány céljainak megfelelő, amino-védőcsoportként használható csoportokra az alábbiakban további példákat közlünk. Hasonlóképpen a „tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport” meghatározás a legáltalánosabb értelemben azokra a csoportokra vonatkozik, amelyek a tetrazolgyűrűt — annak létrehozása alatt vagy után — megvédik; e csoportok közé tartozik a trialkil-szilil- vagy trifenil-metil-csoport, melyek a tetrazolgyűrűhöz kapcsolódhatnak például a 6-helyzetű amino-szubsztituens acilezése folyamán. A találmány sajátos és előnyben részesített kivitelezésénél azonban a fenti meghatározás azokra a szakemberek által ismert csoportokra vonatkozik, amelynek használata a) lehetővé teszi a IVa általános képletű vegyületek — ahol Rs amino-védőcsoportot és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent — szintézisét az alább leírt, 6-(védett amino)-penicillánsavból kiinduló eljárás segítségével; és b) eltávolíthatók a Ha általános képletű vegyületekről, melyekben R1 acilcsoportot és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent, vagy IVa általános képletű vegyületekről, melyekben Rs hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot és R2 olyan módszer segítségével, amely a penam-gyűrűrendszert nem károsítja. A tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport feladata a Ila és Ilb általános képletű vegyületek tetrazolgyűrűjében levő 1-helyzetű nitrogénatom megvédése a 6-(védett amino)-penicillánsav IVa általános képletű vegyületté való átalakítása folyamán. Itt is inkább a tetrazolil-penam-védőcsoport specifikus funkciót ellátó képessége, mint pontos kémiai szerkezete a fontos, az alábbi részletesebb ismertetésnek megfelelően; és a találmány szerint előállított mikrobaellenes anyag újdonsága nem függ a védőcsoport szerkezetétől. A találmány oltalmi körébe tartozik azon penamszármazék előállítása is, melyekben a 3-helyzetű karboxilcsoportot tetrazolilgyűrűvé alakítjuk át. Ahol a szubsztituált aminocsoport szerkezete megengedi, az ilyen átalakítással közvetlenül aktív vegyület állítható elő, de szokásosan — különösen acilstruktúrák esetében — a karboxilcsoport tetrazolilgyűrűvé való átalakítását azelőtt végezzük el, mielőtt a 6-helyzetű nitrogénatomhoz aktív csoportot kapcsolnánk. így például 6 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
