174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
21 174960 22 Azok a vegyületek, ahol Q egy —NH—(CO—CH2- -NH)m— CO—Z általános képletű csoport, mely utóbbiban m = 1 és Z 1—6 szénatomszámú alkil-, fenil-, helyettesített fenil-, furil-, tienil-, piridil-, pirrolil-, amino-metil-, anilino-, szubsztituált anilino-, guanidino-, guanidino-metil- acil-amino-, benzamido-, helyettesített benzamido-, tiofénkarboxamido-, furánkarboxamido- vagy piridinkarboxamido-csoportot jelent, a leírtak szerint azonos módon állíthatók elő azokkal a megfelelő vegyül etekkel, melyekben m = 0, azzal az eltéréssel, hogy a Ha vagy Ilb általános képletű vegyületet, melyben a Q szubsztituens egy -NH-CO-CH2- -NH2 csoportot jelent, olyan vegyülettel helyettesítjük, ahol Q jelentése aminocsoport. Azok a vegyületek, ahol Q egy —NH—(CO-CH2- -NH)m—CO—Z általános képletű csoport, mely utóbbiban m = 0 és Z 3—8 szénatomszámú alkánkarboxamido-metil-, benzamidino-metil-, (szubsztituált benzamidino-metil-), tiofénkarboxamidino-metil-, furánkarboxamidino-metil- vagy 2-benzimidazolkarboxamidino-metil-csoportot jelent, a megfelelő Ha vagy Ilb általános képletű vegyületből — ahol Q egy -NH—CO—CH2 —NH2 csoportot jelent - állíthatók elő alkalmas imidát-észterrel (például etil-benzimidát) reagáltatva. A reakció során szokásosan ekvimolekuláris mennyiségű imidát-észtert és penamvegyületet vagy az utóbbi sóját, például trietil-amin-sót reagáltatunk, a reakcióra nézve közömbös oldószerben (például kloroform, N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid), környezeti hőmérsékleten. A reakció szokásosan néhány óráig tart (például 6 óráig) és a terméket izoláljuk. E módszerben használt imidát-észterek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy sav-katalizátor jelenlétében alkalmas nitrilhez alkanolt adunk (Pinnerreakció), a megfelelő karboxamidot trialkil-oxónium-fluoboráttal (például trietil-oxónium-fluoboráttal) reagáltatjuk, vagy egyes esetekben bázis-katalizátor jelenlétében nitrilhez alkanolt adunk. A bázissal katalizált reakció különösen akkor előnyös, ha a cianocsoport elektronvonzó csoporthoz kapcsolódik (például 4-ciano-piridin) [Schriner és Neumann, Chem. Rew., 35, 354-358 (1944); Meerwein, Organic Syntheses, Collective Volume V, 1080-1082 (1973); Schaefer és Peters, J. Org. Chem. 26,412 (1961): 803 094 számú belga szabadalom]. Az F módszer olyan lia és Ilb általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, ahol R1 acilcsoportot és R2 és R3 hidrogénatomot jelent. E módszer szerint a megfelelő Ha általános képletű vegyületet — ahol R1 acilcsoport és R2 —C(=0)—0-R14 vagy -S02R14 általános képletű csoport, mely utóbbiakban R14 1-6 szénatomszámú alkil-, benzil-, fenil- és szubsztituált fenilcsoport, mint például nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomszámú alkil- és 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport közül kiválasztott, legfeljebb két csoporttal szubsztituált fenilcsoport — hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásosan úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulóanyagot vizes vagy részben vizes oldószerrendszerrel kezeljük, általában —5 °C és 30 *C, előnyösen 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 7,5-9,5 pH tartományban, előnyösen pH 8,5 körül, amíg a hidrolízis teljesen végbemegy. A reakció időigénye általában 1 óra. Szokásosan — bár nem szükségszerűen - pótlólagos oldószert is alkalmazunk. Az ilyen oldószerek vízzel elegyednek és a kiindulási penamvegyület oldását segítik elő. A használható pótlólagos oldószerre jellemző példa az aceton; kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol és etanol; etilénglikol; etilénglikol mono- és di(kis szénatomszámú alkil)-éterei, mint 2-metoxi-etanol és 1,2-dimetoxi-etán; tetrahidrofurán; dioxán és acetonitril. A termék az irodalomból ismert eljárással izolálható. A C módszerben használt IVa és IVb általános képletű kiindulási penamvegyületek, melyekben R2, R3 és Rs hidrogénatomot jelent, a megfelelő IVa általános képletű vegyületből — ahol R5 hidrogénatom és R2 h vagy i általános képletű csoport, mely utóbbiakban R4 és R1 7 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, fluor-, klór-, bróm-, jódatomot, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, 2-7 szénatomszámú alkonoil-oxi-, fenil- vagy benzil-oxi-csoportot; R18 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoportot; R19 és R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot; és X oxigén- vagy kénatomot jelent; azzal a feltétellel, hogy ha R18 hidrogénatom, akkor R4 és R17 közül legalább az egyik szubsztituens 1—6 szénatomszámú 2- és 4-alkoxi-, 2—7 szánatomszámú 2- és 4-alkanoil-oxi-, 2- és 4-formil-oxi-, 2—7 szénatomszámú 2- és 4-alkoxi-metoxi- és 2- és 4-benzil-oxi-csoport közül kiválasztott csoportot jelent — vagy e vegyület savaddíciós sójából állítható elő trifluor-ecetsav kezelés útján. A reakcióelegyhez előnyösen — bár nem szükségszerűen — alkoxi-benzolt, mint anizolt, fenetolt vagy veratrolt is adunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulóanyagot kistérfogatú, anizolt tartalmazó trifluor-ecetsavban oldjuk, az oldatot 20°-70 °C, előnyösen mintegy 30°—40 °C között tartjuk megfelelő ideig, majd a terméket oldóhatás nélküli folyadék hozzáadásával kicsapjuk. A terméket ezután szűréssel nyerjük ki. Különösen kisméretekben végzett rakció esetén úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót a trifluor-ecetsav környezeti hőmérsékleten, vákuumban történő elpárologtatása által a reakciót leállítjuk. Az eljárásban használt trifluor-ecetsav mennyisége nem kritikus, feltéve, ha a kiindulóanyag hatásos feloldásához elegendő mennyiségben van jelen; a penamvegyületre vonatkoztatva körülbelül 10—100 mólekvivaiens mennyiségben használjuk. Szokásosan mintegy 1 mólekvivalens anizolt alkalmazunk, de szükség esetén nagyobb mennyiség is használható, egészen 10 mólekvivalensig. Kiindulóanyagként rendkívül előnyös a IVa általános képletű vegyület szulfonát-sóját, például metán-szulfonát- vagy p-toluolszulfonát-sóját használni. A reakció időigényét számos faktor befolyásolja, így a reakcióhőmérséklet, a kiindulóanyag szerkezete és az oldat koncentrációja. A reakció időbeli lefutását célszerűen ellenőrző jelzőreakciókkal követjük nyomon mágneses magrezonancia spektroszkópia segítségével, úgyhogy az optimális átalakuláshoz vezető idő az adott körülmények között meghatározható. 35 °C körüli hőmérsékleten dolgozva általában 0,1 —1,5 órás reakcióidőt alkalmazunk. A C módszerben használt IVa és IVb általános képletű kiindulási penamvegyület — ahol R2, R3 és Rs hidrogénatomot jelent — olyan alkalmas IVa általános képletű vegyület vagy savaddíciós só hidrogenolízisével is előállítható, ahol Rs hidrogénatom és R2 h 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
