174948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- vagy 3-aminoalkiltio- és aminoalkilszulfinil-indol-vegyületek előállítására

174948

12

való titrálásához felhasznált 0,01 n nátriumhidroxid-oldat mennyisége, összes sav = titrálható sav x térfogat. Az eredményeket gátlási ^ban adjuk meg a kontrolihoz viszonyítva. 50%-os gátlási %-kal rendelkező anyagot „hatásos” vegyidéiként fogadunk el.

Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában további farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Z egy tio-csoport, R, egy ciklusos részt (cikloalkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy heterociklusos részt) tartalmaz, és A—B rövidszénláncú alkil-, — CH2 —CH(R5)CH2- vagy

—CH2CH(Rs)CH2CH2 -csoport, antiaritmiás hatásúak és gátolják mind az epineferin, mind pedig a koffein által stimulált lipolízist, ahogy ezt a következő három kísérlet mutatja.

Atriális antiaritmiás kísérlet: egy érzéstelenített kutyának a jobb szívpitvarát (az érzéstelenítést a reflexkiváltó sinus tachikardiás kísérletnél leírt módon végezzük) jobb mellkasfelmetszés és a szívburok retrakciója útján szabaddá tesszük. Szívpitvari remegést, amelyet szabványos végtagelvezetéssel (II) határozunk meg, két csepp 10%-os acetilkolin-oldatnak a szívpitvarra való rávitelével idézünk elő és ezután a szívpitvart egy tompa spatulával ütögetjük.

A remegés idejét mérjük. Két ellenőrző vizsgálatot végzünk 15 perces időközökben. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adjuk be a következő ingerlés után tíz másodperccel. A vegyületet akkor fogadjuk el hatásosnak, ha a remegési időt legalább SCfi-al csökkenti. A fent leírt (I) általános képletű vegyületek testsúly kg-ként 1,0-18,5 mg mennyiség beadása esetén hatásosak. A vizsgálati módszer további részleteit az alábbi szakirodalmi forrás ismerteti: Experentia 29. 1449 (1973).

cpinefrin által stimulált hj. o'lízis: patkányból ej: ,uimális zsírpárnákat párosával inkubálunk cl 1 eb s-Ringer-féle hidrogénkarbonát-pufferben >,ug/ml epinofrinbitartarát jelenlétében egy óra hosszat. A két zsírpárna közül az egyik kontrollként szolgál, míg a másikhoz a vizsgálandó vegyületet adjuk hozzá az inkubálás előtt olyan mennyiségben, hogy annak a végső koncentrációja

1.0 mmól legyen. A lipolízis fokát a glicerin-termelés mérése útján Wieland-féle kettős enzimes mcdsze,' d határozzuk meg [Wieland, Biochem. Z., 329, 31-/ ( 1957)j. Azokat a vegyületeket, amelyek a glu 'r : fejlődést 30%-nál nagyobb mértékben gátolják. 1,0 mmól koncentrációnál vagy jellemzőek 95ví megbízhatósági határnál, aktív vegyületeknek tekintjük, koffein által stimulált lipolízis: a fenti módszert ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy koffeint alkalmazunk epinefrin helyett, a koffeinkoncentráció az inkubációs keverékben itt is

1.0 mmól.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. Az 1—11., 13-14. és 19. példában a kiindulási vegyületek előállítását, a 12., 15—18. és 20-23. példában pedig az (A) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.

11

1. példa 3-indoliltiol

240 gramm metanolhoz hozzáadunk 23,4 g indolt, 15,2 g tiokarbamidot és 200 ml In vizes káliumjodidos jódoldatot. Az In káliumjodidos jódoldatot úgy készítettünk, hogy 253,8 g jód, 360 g káliumjodid és 2 ml tömény sósav keverékét vízzel 1 literrel hígítottuk. Az elegyet 16 óra hoszszat keverjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk és így S-[3-indolil]-izotiuróniumjodidot kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op. 214-216°C.

A kapott terméket feleslegben levő tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal nitrogéngáz légkörben 80 °C-on 10 percig kezeljük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és így 80%-os hozammal a 3-indolil-tiol bázikus oldatát kapjuk, amelyet híg sósavval semlegesítünk és tiszta termékként 3-indolil-tiolt kapunk.

Op. 100-101 °c.

2. példa

Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, de az itt használt indolt egyenértéknyi mennyiségű megfelelően helyettesített indollal helyettesítjük. Ily módon a (XXV) általános képletnek megfelelő következő helyettesített 3-indolil-tiol vegyületeket állítjuk elő. Egyes esetekben, például ha X = Cl,Br vagy H, vagy R2 = H, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén hajtjuk végre a reakciót. Az X, X1 és R2 helyettesítőket a következőkben adjuk meg:

X

X1

r2

H

H-c6h5

5-CHjOH

H

H

H-ch3

5-C1

H

H

5-CjHs

H

H

H

H

(1)

H

H

(2)

H

H

(3)

H

H-ch2c4h.

H

H

(4)

5-OCHj

6-OCH3

H

5—Br

H

H

7-CH3

H

H

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6