174948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- vagy 3-aminoalkiltio- és aminoalkilszulfinil-indol-vegyületek előállítására
3 174948 4 Azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol A —B egy -NHCH(R5)(CH2)m-csoport, az (la) és (Ib) általános képlettel ábrázolható tautomer alakban létezhetnek. Azok az (A) általános képletű vegyületek, ahol R» hidrogénatom, szintén létezhetnek egy vagy két tautomer alakban, ezek a tautomer alakok az (le), (Id), (I1 a) és (I'b) képleteknek felelnek meg. Ezekben a képletekben X, X1, Ri, R2, Z, R3, R«, A, B és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az (A) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy Z szubsztituensként 3-helyzetű tio-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén a) egy II általános képletű vegyületet, ahol A, B és R4 jelentése a fenti, egy III általános képletű vegyülettel, ahol Rj, R2, R3, X és X1, valamint n jelentése a fenti, egy szerves oldószerben reagáltatunk, és az A általános képletű vegyület így kapott fluorborátját eg'' bázissal reagáltatjuk, vagy b) egy III általános képletű vegyületet, ahol R., R2, R3, X, X1 és n jelentése a fenti, egy, a reakcióelegyben előállított IV általános képletű vegyület, ahol A, B és R4 jelentése a fenti, és W bróm- vagy klóratomot jelent, kis moláris feleslegével reagáltatunk egy szerves oldószerben, és a kapott savaddíciós sóból kívánt esetben felszabadítjuk a bázist, vagy c) abban az esetben, ha olyan (A) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X, X1, Rj, R2, Z, n, R3 és R4 azonos a fent megadottakkal és A és B együttesen egy -N(Rí)CH(R5XCH2)m-csoportot képez, ahol Rs, Rs és m jelentése a fenti, egy III általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R3 X, X1 és n jelentése az itt megadott, egy VII általános képletű vegyülettel, ahol R4, R5, R6 * m jelentése az itt meg tt, R7 egy 1-8 .romos alkil-csoportot, W ' egy aniont, előnyör halogenidet jelent, reagáltatunk egy rövidszénicű alkanolban, és a kapott savaddíciós sót kirnt esetben egy bázissal szabad bázissá alakítjuk, vagy olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Z jelentése 2-helyzetű tio-csoport, d) egy XXIVa általános képletű vegyületet, álról Ri, Rs, X, X1 és n jelentése a fenti, előnyösen egy ennek szűkebb körét képező XXIV általános Képletű együletet, ahol R! és n jelentése a fenti, egy s/*r s oldószerben reagáltatunk egy a reakcióelegyben loállított II általános képletű vegyülettel, ahol A, B cs R4 jelentése a fenti, és az A általános íp,etű vegyület így kapott fluorborátját egy bázissal reagáltatjuk, vagy olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Z jelentése 3-helyzetű szulfinil-csoport, e) egy I általános képletű vegyületet, ahol Z tio-csoportot jelent, és R1; R2, R3 és R4, X, X1, n, A és B jelentése a fenti, egy szerves oldószerben nátrium-metapeijodáttal oxidálunk, majd kívánt esetben az a)—e) eljárásváltozatok szerint előállított vegyületeket gyógyászatilag hatásos, nem-toxikus savaddíciós sókká alakítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z tio-csoport, az a) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű megfelelő fluorborát-sót a (III) általános képletű megfelelő 3-(aminoalkiltio)-indollal reagáltatjuk, e képletekben X, Rí, R2, R3, R4, A, B és n jelentése az előbbiekben megadott. A fluorborát-sónak kis moláris feleslegben való alkalmazása előnyös. A reakciónál megfelelő szerves oldószereket alkalmazunk, így rövidszénláncú alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt, 2-propanolt, terc-butanolt és hasonlókat, étereket, például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt és hasonlókat, rövidszénláncú halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, metilénkloridot, 1,2-diklóretánt és hasonlókat, továbbá aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt és hasonlókat. A hőmérsékletnek nincs döntő szerepe, a szobahőmérséklet előnyös, de a reakciósebesség növelése érdekében emelt hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A keletkező fluorborát-sót ismert módszerekkel a megfelelő bázissá alakíthatjuk, például valamely alkalmas bázissal, így alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, -karbonáttal és hasonlókkal kezeljük. Az előállítást az A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z tiocsoport a b) eljárásváltozattal úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet kis moláris feleslegben levő megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E képletekben X, X1, Rí, R2, R3, R4, R5, A, B és n jelentése az előzőekben megadott és W bróm- vagy klóratom. így az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóként kapjuk. Ezt a reakciót valamely alkalmas közömbös szerves oldószerben, így valamely aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban és hasonlókban, éterben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban (THF), dioxánban és hasonlókban, halogénezett rövidszénláncú alkánokban, például kloroformban, diklórmetánban, diklóretánban és hasonlókban, vitelezzük ki. A hőmérséklet nem döntő, de a visszafolyatási hőmérséklet előnyös. Ezt a reakciót a B) reakcióvázlat szemlélteti. A kívánt termék savaddíciós sóját az előzőekben leírt módon az (I) általános képletű szabad bázissá alakíthatjuk át. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z egy tio-csoport és A—B egy -NÍRíjCHÍRsXCHjjn,-csoport, a c) eljárásváltozattal úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű megfelelő tioindolt egy (VII) általános képletű alkalmas alkiltioimidazolin-sóval vagy alkiltio-tetrahidropirimidinsóval reagáltatunk, ahol X, X1, Rí, R2, R4, Rs, Ré és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, és W egy megfelelő anion, például egy ásványisavból származó anion, R7 pedig rövidszénláncú alkil-csoport. Előnyösen sztöchiometrikus mennyiségeket alkalmazunk. Ezt a reakciót valamely alkalmas kis szénatomszámú alkanolban, például etanolban, izopropanolban, 2-metil-4-propanolban és hasonlókban játszatjuk le. Jóllehet a hőmérséklet nem döntő, a visszafolyatási hőmérséklet előnyös. Ezt a reakciót a D) reakcióvázlat mutatja be. A savaddíciós sót az előzőekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
