174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
11 174941 12 A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR-spektrum: 6-értékek (ppm): 0.70 (s, 3H, H—18), 1,20 (s, 3H. H-19), 2,05 (s, 3H, -COCH3), 3.65 (s, 10H, 2-CH2CH2-Cl és -OCOCHv^. 4,63 (s, 2H, -OCOCH2OCO-), 5,75 (széless, lH,H-4), 6.65 (d, 2H, aromás H, J = 8Hz), 7,13 (d, 2H, aromás H, J = 8 Hz). Lényegileg azonos módon kapjuk az 5. táblázatban megadott vegyületeket a 17a-hidroxi-szteroidoknak az 1. és 2. példa szerint előállított halogénezett észtereiből és a megfelelő savakból. 4. példa Az 1. példa szerint előállított 40,7 g 17a-klóracetoxi-pregn-4-én-3,20-dion és 32,6 g NaN3 keverékét 500 ml 60%-os acetonban 16 órán át visszafolyatással forraljuk. Az acetont elpárologtatjuk, és a vizes oldatot éter és etilacetát (1:1) keverékének 3x100 mi mennyiségével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet éterrel kezelünk, így kapjuk a 17a-azidoacetoxi-pregn-4-én-3,20-diont (32,0 g). 32,0 g fenti azidot 200 ml benzolban feloldunk, és az oldathoz 25,2 g trifenilfoszfin 100 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 4 órán át visszafolyatással forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és sósavat buborékoltatunk az oldaton keresztül, amíg a csapadék kiválása megkezdődik. A csapadék tökéletes leválását éter hozzáadásával segítjük elő, és a képződött kristályokat elkülönítjük. A terméket diklórmetánban feloldjuk, az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így l-oxa-4-azaciklohex-3 én-6-ont (A 9,40 g) kapunk, amely a 17a-amincacetoxi-pregn-4-én-3,20-ion spontán intramolekulare kondenzációjával képződött. Az A vegyület szerkezetét az MMR spektrum igazolja. MMR-spektrum: S-értékek (ppm): 0,97 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,27 (s, 3H, I CH3-C=N-), 4,14 és 4,48 (dublettek, mindegyik 1H, AB rendszer, J = 22 Hz, =N-CH2-CO), 5,75 (széles s, 1H, H-4). A fenti intramolekuláris átalakulást a [J] reakcióvázlat szemlélteti. 9,40 g A vegyületet 240 ml aceton és 120 ml 0,15 mólos vizes káliumklorid keverékében feloldunk. Az oldat pH-értékét 5 m sósav hozzáadásával állandóan 4,2 értéken tartjuk. Amikor a sósavfelvétel megszűnik, 22,0 g 4-[4-(N,N-bisz(2-klóretil)-amino)-fenil]-butánsav-anhidrid 200 ml acetonnal készített oldatát hozzáadjuk, és 5 m nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával állandóan 4,2 pH-értékan tartjuk. Amikor a nátriumhidroxidfelvétel megszűnik, az acetont elpárologtatjuk, és a vizes oldatot 3 x 100 ml éter-etilacetát Ï : 1 arányú keverékkel extraháljuk. Az extraktumot 1 m vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropiléterben visszafolyatással forralva eldörzsöljük és etilacetát-izopropiléter keverékéből átkristályosítjuk. így 17a-l4-[4- -/N,N-bisz(2-kl óretil)-amino/-fenil ]-butanoil-amino-acetoxil-pregn-4-én-3,20-diont (1, 8,85 g, hevítéskor bomlik) kapunk. A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR-spektrum: 6-értékek (ppm): 0,68 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H,-COCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,03 (d, 2H, -COCH2N<, J = 6 Hz), 5,74 széles s, 1H, H-4), 6,16 (t, 1H, >NH, J = 6 Hz), 6,64 (d, 2H, aromás H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, aromás H, J = 7 Hz). Lényegileg azonos módon állítjuk elő az 5. táblázatban megadott 4 : 2 vegyületet egy 17a-hidroxi-szteroidnak az 1. példa szerint előállított megfelelő halogénezett észteréből és a megfelelő savból. A termék szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk. 5. példa 27,2 g tetrabutilammónium-hidrogénszulfát 80,0 ml 2 m nátriumhidroxiddal készített oldatához 13,4 g 4-nitro-benzoésavat adunk. Az elegyet 15 percig erélyesen keverjük, majd 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. A szárított extraktumhoz az 1. példa szerint előállított 27,2 g 17a-brómacetoxi-pregn-4-én-3,20-diont adunk. Az oldatot 24 órán át visszafolyatással forraljuk, majd vízzel, 2,5 m kénsavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz toluol-etilacetát 1 :1 arányú keverékének 100ml-ét hozzáadjuk, ekkor 17a-(4-ni©o-benzoiloxi-acetoxi)-pregn-4-én-3,20-dion (29,1 g) válik ki. A fenti 29,1 g 4-nitro-benzoésav-észtert 4300 ml terc-butanol és 700 ml víz keverékében szuszpendáljuk, és keverés közben 58 ml 1 m káliumhidroxidot adunk hozzá. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, vizet adunk hozzá, és 5x 1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékhoz toluol és etilacetát 1 : 1 arányú keverékének 120ml-ét adjuk. Szobahőmérsékleten 16 óra múlva kiszűrjük a 17a-(hidroxi-acetoxi>pregn-4-én-3,20-dion-kristályokat (11,0 g op.: 220-221 °C). MMR-spektrum: 6-értékek (ppm): 0,70 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H, -COCH3), 4,22 (s, 2H, -OCCH2-), 5,31 (s, 1H, II O OH), 5,75 (széles s, 1H, H—4). A szűrletet szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol-etilacetát 1 :2 arányú keverékét használva, így további 2,6 g 17a-hidroxiacetoxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk (Rf = 0,25). A fenti alkoholt piridinben ecetsavanhidriddel acetilezve 17a-acetoxiacetoxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk, amelynek MMR spektruma a következő: ő-értékek (ppm): 0,69 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,07 és 2,17 (szingulettek, mindegyik 3H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
