174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
5 174941 6 6-klór-l 7a-hidroxi-16a-metil-pregna-4,6- -dién-3,20-dion, 6-klór-17 a-hidroxi-16-metilén-pregna-4,6- -dién-3,20-dion, 17a-hidroxi-6,16a-dimetil-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 6-fluor-l 7a-hidroxi-l 6-metilén-9(i, 1 Oa-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 6-fluor-17 a-hidroxi-1 £,2/3-metilén-90,1 Oa-pregna-4,6-dién-3,20-dion. A fentemlített szteroidok közül kiváltképpen előnyös a 17a-hidroxi-progeszteron, a medroxiprogeszteron, klórmadinon, ciproteron és megesztrol. Az I általános képletü új vegyületek előállítását többféleképpen végezhetjük. Ezeknél a módszereknél a képletekben levő szimbólumok általában az I általános képlet szerinti jelentésűek, ahol eltérés van, ott jelezzük. Egy általános eljárási mód az alábbi 1 módszer. 1. módszer Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletü 17-hidroxi-szteroidot, vagy ennek reaktív származékát egy IV általános képletű savval, vagy ennek reaktív származékával reagáltatunk. [17-hidroxi-szteroidok észterezése például: Solo, A. J. and Gardner, J. O.: J. Pharm. Sei. 60, 1089 (1971), Huang-Minlon, Wilson, E., Wendler, N.L. and Tishler, M.: J. Am. Chem. Soc. 74, 5394 (1952)]. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszerek közül megemlítjük még a következőket: 2. módszer Egy szteroid II általános képletű 17-hidroxi-észterét egy V általános képletű savval, vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk, ekkor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében m = 1. Az R3 olyan csoport, amely a -COOH csoporttal együtt egy vagy több lépésben az —Y—C— csoportot képezheti. II O 3. módszer Egy VI általános képletű halogenidet egy VII általános képletű vegyülettel, vagy ennek reaktív származékává reagáltatunk, ekkor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében n = 1. A VI általános képletben a Hal jelentése klór- vagy brómatom. Az 1-3. módszereket az alábbi a)-c) eljárásokban ismertetjük részletesen: a) az 1. módszer szerinti eljárásban egy III általános képletű vegyületet, vagy ennek reaktív származékát egy vagy több lépésben, előnyösen anhidrid vagy katalizátor jelenlétében egy IV általános képletű savval, vagy ennek reaktív származékával reagáltatunk. A IV általános képletű sav reaktív származékai például a savhalogenidjei, így savkloridja. Megfelelő anhidrid a trifluorecetsav-anhidrid és megfelelő katalizátorok például az erős szerves vagy szervetlen savak, így az arilszulfonsavak vagy a perklórsav. Azokat a IV általános képletű savakat, amelyek képletében m = 1, úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű savat (= IV sav, ahol m = 0), vagy ennek reaktív származékát egy VIII általános képletű vegyülettel - ahol R4 megfelelő karbonsav-védőcsoport [Mc Omie, J. F. W.: Protectív Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, London 1973, chapter 5], például benzilcsoport - reagáltatjuk, majd a védőcsoportot megfelelő eljárással [1. a fenti irodalmi hivatkozást] például katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti. Ha az -Y—C- csoport jelentése —O—C-, akkor az R3 csoport lehet halogénatom, hidroxilcsoport, vagy ennek egy reaktív észterezett származéka. Ha R3 halogénatom, akkor az V általános képletű sav célszerűen egy ionpár alakjában van jelen, például ellenionként ekvivalens vagy katalitikus mennyiségű kvatemer ammóniumkationt használunk [Brándström, A.: Preparative Ion Pair Extraction, Apotekarsocieteten/Hássle Lakemedel, Sweden 1974, p. 109], vagy fémsó, például alkálifém- vagy ezüstsó alakjában alkalmazzuk az V általános képletű savat [Sandler, S. R. and Karo W.: Organic Functional Group Preparations, Academic Press, New York 1971, p. 252.]. Ha R3 hidroxilcsoport, akkor az V általános képletű vegyület szabad sav vagy anhidridje vagy savhalogenidje, például savkloridja alakjában van jelen, és a reakciót előnyösen karbodiimid, így diciklohexilkarbodiimid, anhidrid, így trifluorecetsavanhidrid, vagy katalizátor, például erős szerves vagy szervetlen sav, így arilszulfonsav vagy perklórsav, vagy bázis, így piridin, N,N-dimetil-anilin vagy trietilamin jelenlétében végezzük [Sandler, S. R. and Karo W.: Organic Functional Group Preparations, Academic Press, New York 1971, p. 247.]. Ha R3 szerves savval észterezett hidroxilcsoport, ahol a szerves sav például egy szulfonsav, így 4-toluol-szulfonsav, vagy egy adott esetben klór- vagy fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánsav, így trifluorecetsav, akkor az V általános képletű vegyület célszerűen szabad sav, vagy ionpár alakjában van jelen, ellenionként például egy kvatemer ammóniumionnal, és a reakciót végezhetjük katalizátor, például egy erős sav, így kénsav vagy 4-toluolszulfonsav, vagy egy bázis, így alumíniumalkoxid, vagy kvatemer ammóniumsó, így tetrabutilammóniumsó jelenlétében [Buehler, C. A. and Pearson, D. E.: Survey of Organic Syntheses, Wiley, New York 1970, p. 814]. 0 0 Il II Ha az -Y-C- csoport -NH-C-, akkor az R3 csoport lehet aminocsoport. Ilyenkor az V általános képletű savat célszerűen anhidrid, vegyes anhidrid, rövidszénláncú alkanolokkal vagy alkenolok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
