174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174941 0 Bejelentés napja: 1977. I. 21. (LE-799) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1976. I. 22. (2419/76 sz.) Nemzetközi osztályozás: C 07 J 41/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1979. X. 27. V. • » % / *« HIVATAL Megjelent: 1980. X. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Fex Hans Jacob vegyész, Hansen Bertil Valdemar vegyész, Aktiebolaget Leo, Helsingboig, Högbeig Knut Bertil vegyészprofesszor, Könyves Imre vegyészmérnök, Svédország Helsingboig, Holmbeig Krister Axel vegyész, Ängelholm, Svédország Eljárás új 17a-hidroxi-gesztagén-észterek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás daganatok ellen hatásos új 17a-hidroxi-gesztagén-észterek, továbbá e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos szteroidok bisz(2-klór- 5 etil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó alkánsavakkal képezett észterei állatoknál és embereknél hatásosak daganatok ellen. Ezeknek az ismert észtereknek a savrésze főképpen a 4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenilecetsav és a 10 4-/4[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil/-butánsav. A vizsgált szteroidok az ösztrogének, androgének, kortikoidok voltak és egy szterin, a koleszterin. Az észterezett szteroidokban a hidroxi-csoport vagy -csoportok a következő egy vagy két helyzet- 15 ben voltak: 3-(ösztrogének), 3f3-(androgének, pregnenolon és koleszterin), 17/3-(ösztrogének és androgének) és 21-(kortikoszteroidok). Ilyen észtereket ismertet például a J. Med. Chem. 11, 1106 (1968), 12, 810 (1969), 15, 1158 20 (1972) és a 3 732 260 számú USA-beli szabadalmi leírás. Nem ismeretesek olyan gesztagén-észterek, amelyek a savrészükben halogénalkil, például bisz-(2- -klóretil)-amino-csoportot tartalmaznának bár szá- 25 mos gesztagénről tudunk, amelyek a szteroidmolekulák különböző helyzeteiben, például a 3-, 11-, 16- és 17-helyzetekben észterezhető hidroxilcsoportokkal rendelkeznek, még kevésbé ismeretesek olyan gesztagén-észterek, amelyekben az észterezés 30 2 a találmány szerinti eljárásban kiemelt 17a-helyzetíí lenne. Meglepő módon azt találtuk, hogy a gesztagének találmány szerint előállított 17a-észterei állati daganatok ellen hatásosak. Ezek az észterek igen kis toxicitást és így igen kedvező terápiás indexet mutatnak. A találmány szerint előállított észterek alkalmasak tumorok kezelésére, főleg a húgy- és ivarszervek, így a petefészek, méhnyálkahártya, prosztata, hólyag és a vese daganatainak kezelésére. Az új vegyületek kiváltképpen használhatók olyan szervekben előforduló daganatok kezelésére, amelyek célpontok a gesztagének részére, ilyenek a méhnyálkahártya és az emlőmirigyek. A vegyületek alkalmasak továbbá hematológiai rendellenességek kezelésére is. A találmány szerint a gesztagének I általános képletű 17a-észtereit állítjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületek a Cancer Chemotherapy National Service Center eljárása szerint vizsgálva [Cancer Chemotherapy Reports, 1959. január és 1962. december] hatásosak bizonyos daganatok növekedésének a gátlására, mint amilyen például az Ehrlich ascites, Melanoma Harding-Passey, Hepatoma AH 130, Lymphoid leukaemia (L 1210) és Walker carcinoma 256. Azt találtuk továbbá, hogy a vegyületek igen nagy affinitással rendelkeznek specifikus gesztagén-174941
