174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 174882 18 50°C-ra melegítjük. Ekkor a vizes elegyhez 10,25 g nátrium-perklorát 50 ml desztillált vízzel készült oldatát adjuk, amikor is csapadék válik ki. 30 perces hűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 12,2 g mennyiségben sötétzöld 5 kristályok alakjában 9,10-metiléndioxi-1,2,3,4,5,'6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Ezt a perklorátot nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 feloldjuk 750 ml metanol és 500 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot 45 °C-ra hűtjük és ezután 25 ml 4 n nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, amikor is csapadék képződik. A csapadékos elegyet jeges fürdőn 2 órán át hűtjük, majd a 15 csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 8,5 g mennyiségben közel 180 °C olvadáspontú zöld csapadék formájában 9,10-metiléndioxi-2,3,4,6,7,12- -hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Az l-[2-(5,6-metiléndioxi-3-indolil)-etil]-2-piperi- 20 don az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 22 g 3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazin-hid- 25 roklorid etanol és víz 1 :1 arányú elegyéből 880 ml és 200 ml 5 n sósavoldat keverékével készült oldatához 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 28,4 g l-(4,4,-dietoxi-butil)-2-piperidon 140 ml etanollal készült oldatát, majd a visszafolyató hűtő alkalma- 30 zásával végzett forralást még 5 percen át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 100 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd egymást követően 500, 350 és 350 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fá- 35 zisokat összeöntjük, 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő hatású aktívszén rétegén átszűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A 34 g-nyi maradékot egy 5 cm átmérőjű, 500 g szili- 40 ciumdioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva és 500 ml-es frakciókat szedve. A 11-18. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 11,75 g mennyiségben a 180 C olvadáspontú l-[2-(5,6-metiléndioxi-3-indolil)- 45 etil]-2-piperidont kapjuk. 11. példa 50 65 °C-on 7,3 g 9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 730 ml etanollal készült oldatához 1 perc leforgása alatt hozzáadunk 14,4 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot, majd a reakcióelegyet 65 °C-on tartjuk 10 percen át és 55 ezután egyszerre hozzáadunk 3,8 ml 70%-os perklórsav-oldatot. 20 °C-ra való hűtése után a reakdóelegyhez kis adagokban 4,9 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd 30 percen át keverjük. Ezután 300 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 600 ml 60 metilén-kloridot adagolunk. Dekantálás után a vizes fázist 300 ml metilén-kloriddal mossuk, az egyesített szerves fázisokat pedig 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szá- 65 razra pároljuk. A 8,3 g-nyi maradékot 3,8 cm átmérőjű, 350 g bázisos alumínium-oxidból álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva és 300 ml-es frakciókat szedve. A 6-14. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot pedig 100 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,5 g mennyiségben 170 °C olvadáspontú sárga kristályok formájában l,12b-transz - 9,10 - d i me t oxi-1,12-metanooximet ano-1,2,3,4,6,7 ,- 12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított C =69,49%, H = 7,37%, N = 8,53%, O = 14,61%, talált: C =69,0%, H = 6,8%, N = 8,4%, O =14,9%. A kiindulási anyagként használt 9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a] kinolizint az alábbi módon állíthatjuk elő: 14 g l-[2-(5,6-dimetoxí-3-indolil)-etil]-2-piperidon és 11,7 ml foszfor(V)-oxid-klorid 700 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 50 °C-ra való visszahűtése után 350 ml vizet adunk hozzá és újabb 45 percen át forraljuk. Hűtés és dekantálás után a szerves fázist 50—50 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisokat 50 °C-ra melegítjük és hozzáadjuk 14 g nátrium-perklorát 70 ml vízzel készült langyos oldatát, amikor is csapadék képződik. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn 1 órán át hűtjük, majd a kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 13,7 g mennyiségben zöld kristályok formájában 9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,- 7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Ezt a perklorátot, pontosabban 13,5 g-ját feloldjuk víz és metanol 1 :1 arányú, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott elegyében, majd 50 °C-ra hűtése után a kapott oldathoz cseppenként addig adunk 10 n nátrium-karbonát-oldatot, míg a pH 10-re áll be. Ekkor csapadék válik ki. A kapott szuszpenziót egy órán át jeges fürdőn tartjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 7,4 g mennyiségben 122 °C olvadáspontú sárga csapadék formájában 9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,12- -hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Az l-[2-(5,6-dimetoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: 54 g 3,4-dimetoxi-fenil-hidrazin-hidrokloridot feloldunk 750 ml etanol, 750 ml víz és 350 ml 5%-os sósavoldat elegyében. Az így kapott oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásává felforraljuk, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 63 g l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidon 250 ml etanollal készült oldatát. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át végzett forralás, majd hűtés után az etanolt csökkentett nyomáson (20 Hgmm) ledesztilláljuk, a maradékot pedig egymás után 500, 400 és 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 500 ml vízzel, majd 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. Az 9
