174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 í t-róóí. 22 juk, az egyesített extraktumokat pedig 200—200 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő hatású aktívszén rétegén végzett átszűrés útján színtelenítjük, szűrjük és végül szárazra pároljuk. így 19 g barna port kapunk, amelyet 350 ml forrásban levő acetonnal felveszünk. A kapott oldatot ezután 0 °C-on 1 órán át végzett hűtés útján kristályosodni hagyjuk, amikor is 7,5 g sárga kristályt kapunk. A szűrletet kis térfogatra betöményítve további 1,4 g termék kapható. A 7,5g-nyi és az l,4g-nyi terméket kombináljuk, majd egy 3 cm átmérőjű, 117 g szilikagélből álló oszlopqji kromatográfiásan tisztítjuk diklór-metánnal eluálva és 300 ml-es frakciókat szedve. A 3—11. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk és a kapott 6,4 g-nyi maradékot 240 ml forrásban tartott acetonból átkristályosítjuk. így 6 g mennyiségben 178 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában 1,12b-transz-10-metil-1,12-metanooximetano-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított: C =76,56%, H = 7,85%, N = 9,92%, O = 5,67%, talált: C =75,6%, H = 8,0%, N = 9,9%, O = 5,9%. A kiindulási anyagként használt 10-metil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3,-a]kinolizint az alábbi módon állíthatjuk elő. 25 g l-[2-(6-metil-3-indolil)-etil]-2-piperidon 1200 ml toluollal készült szuszpenziójához 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 2,53'ml foszfor(V)-oxid-klorid 50 ml toluollal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyhez 600 ml vizet adunk, majd a 80°C-on végzett hőkezelést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet közel 20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 21 g nátrium-perklorát-monohidrát 270 ml vízzel készült oldatát. 16 órán át 4 °C-on végzett tárolás után a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 44,8 g nedves terméket kapunk, amely 31 g 10-metil-1,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizinium-perklorátot tartalmaz. A nedves perklorátot ezután feloldjuk 2 liter metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett fonalás közben, majd az így kapott oldathoz 2 liter desztillált vizet adunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával további forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűlni hagyjuk. így tiszta sárga színű oldatot kapunk, amelyehez intenzív keverés közben 120ml In nátrium-karbonát-oldatot adunk. 30 percen át tartó keverés után a kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, majd vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után így 18,8 g menynyidben halványsárga por formájában 10-metü- 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. Az l-[2-(6-metil-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbi módon állítható elő: Nitrogénatmoszférában 21 g 6-metil-triptamin és 12,84 g vízmentes nátrium-karbonát 500 ml metoxietanollal készült szuszpenziójához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás és keverés közben 20 óra leforgása alatt hozzáadjuk 25,3 g 5-bróm-valériánsav-etilészter 130 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 15 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-on szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson (15 Hgmm) bepároljuk. így barna színű olajat kapunk, amelyhez 400 ml vizet adunk. A vizes elegyet 20 ml 4n sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk, majd 400—400 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500-500 ml 1 n sósavoldattal kétszer és 500-500 ml desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 28,8 g barna színű olajat kapunk, amelyet egy 3,5 cm átmérőjű, 140 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk etil-acetáttal és ciklohexánnal gradiens-eluálást végezve és 500 ml-es frakciókat szedve. Az etil-acetát l és ciklohexán 1 :1 arányú elegyével eluált 14-50. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 24,7 g mennyiségben 140 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután 400 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 23 g mennyiségben finom selymes fényű tűkristályok formájában (amelyek először 154°C-on, majd 160°C-on olvadnak) l-[2-(6-metü-3-indolil)-etil]-2- -piperidont kapunk. A 6-metil-triptamin Gassum, J. H. és munkatársai módszerével [Quat. J. Exp. Physiol., 40, 49 (1955)] állítható elő. 14. példa Az 1. példában kapott vegyület szabad bázisos formájából 1,5 g-ot feloldunk 200 ml forró metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 1,13 g L-di-0,0!-{p-toluoil)-borkősav 20 ml forró metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 14 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált sót kiszűrjük, ezután pedig dioxán és metanol 75:25 arányú elegyéből 400 ml-ből átkristályosítjuk. 14 órán át 20 °C körüli állás után 1,36 g só kristályosodik ki, amelyből meglúgosítás és extrahálás útján 0,57 g bázis különíthető el. A bázist 15 g szilikagélből álló oszlopon kloroform és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,47 g mennyiségben L-l ,1 2b-transz-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidrol,12- - metanooximetano-indoloj 2,3-a]kinolizint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]p°=-127° (c = 1, kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
