174879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-teofillin-ecetsav új észtereinek előállítására
3 174879 4 így savkloridot, vagy vegyes anhidridet alkalmazunk. X szubsztituensként valamely reakcióképes-csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, reakcióképes észtert, így metánszulfonil- vagy toluolszulfonilészter-csoportot tartalmazó III vagy V általános képletű vegyületek reagáltatásánál az előnyös reakciópartnerek a IV általános képletű vegyületek, és a teofillinecetsav alkálifém- vagy más sói, célszerűen nátriumsói. A fent említett reakciókat az észterek előállításánál általában alkalmazott reakciófeltételek mellett folytatjuk le. A reakció kivitelezésére alkalmas oldószerek közé tartoznak a közömbös szerves oldószerek, így a dimetilformamid, benzol, piridin. A találmány oltalmi köre kiterjed az I általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A fenti gyógyászati készítmények különösen alkalmasak hiperlipémiás állapotok megszüntetésére a humángyógyászatban. Ebből a célból a vegyületeket rendszerint szájon át adjuk, de felhasználhatók parenterális módon is. A perorális készítmény tabletta, pilula, kapszula, granulátum, por, rágógumi, szuszpenzió, emulzió vagy oldat lehet, : különösen előnyös a perorális készítmények - így a tabletta vagy kapszula — előállítása. A gyógyászati készítmények szokásos hígítószert, kötőanyagot, diszpergálószert, felületaktívszert, siklatóanyagot, bevonószert, ízesítőszert, színezéket, oldószert, besűrítőszert, szuszpendálószert, édesítőszert vagy más tetszés szerinti gyógyászatiig elfogadható adalékanyagot tartalmazhatnak. Ilyen anyagok például a zselatin, laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát, hidrogénezett olajok, poliglikolok és szirupok. A tabletta vagy kapszula alakjában levő készítmények előre kimért egységnyi dózist tartalmaznak megjegyezve azt, hogy a szemcse, por vagy szuszpenzió alakú készítmények több egyszeri dózist tartalmazó tartályban is elhelyezhetők, amelyből az egyszeri dózis kivehető. Az injekció alakjában beadható készítmények vizes vagy nem vizes oldatból, szuszpenzióból vagy emulzióból állnak, amelyekhez valamely gyógyászatiig elfogadható folyadékot használunk fel. A készítményt célszerűen tabletta vagy kapszula alakjában készítjük el, amelyek a perorális adagoláshoz szükséges dózist tartalmazzák. A szükséges dózis 10—500 mg mennyiségű, célszerűen 25—300 mg I általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Ezt a dózist naponta egy-hatszori alkalommal adagolhatjuk. 70kg-os testsűlyú felnőtt napi dózisa rendszerint legfeljebb 1500 mg, célszerűen legfeljebb napi 1000 mg. 70 kg-os testsűlyú felnőtt részére a legkisebb napi adag 25 mg, előnyösen 50 mg. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket keveréssel, tablettázással és egyéb szokásos módon készítjük el. A következő példák a hatóanyag előállítását szemléltetik: 1. példa 1 -(T eofillinil-7-metilénkarboniloxi)-2- -(nikotinoiloxi)-etán 56,5 g teofillinil-7-ecetsav-d-hidroxietilészter, 32 ml piridin és 500 ml kloroform elegyét 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 200 ml kloroform és 32 ml piridin elegyében 42 g nikotinoilklorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, a kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk, így 77,5 g kristályos termékhez jutunk. Az anyagból kisebb mintát vízből átkristályosítunk, a tiszta vegyület olvadáspontja 187 °C. A cím szerinti vegyület perorális LDS0 dózisa patkányoknál 1 g/kg-nál nagyobb. Ha a hatóanyagot 17 órás táplálékelvonás után 300 mg/kg dózisban patkányoknak adjuk, akkor a szérum-triglicerid és koleszterinszint a dózis beadása után 1 órával körülbelül 30%-kal csökken. Hasonló eljárással állíthatjuk elő az l-(teofUlinil-7-metilénkarboniloxi)-4(nikotinoiloxi)-butánt, amelynek olvadáspontja 148-150 °C. 2. példa 2-(Teofillinil-7-metilénkarboniloxi)-3--(nikotinoiloxi)-propán 15,03 g nikotinsav-2-hidroxipropilésztert 100 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 1 óra leforgása alatt 250 ml kloroformban 21,33 g teofillinil-7- -metilénkarboilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 400 ml kloroformban felvesszük és 3-szor 100—100 ml nátriumkarbonát-oldattal mossuk, végül vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A kloroformos oldószert bepárlással eltávolítjuk, amikor 28,1 g barnás színű kristályos anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot etüacetátból átkristályosítjuk, így 137 °C olvadáspontú kívánt termékhez jutunk. Készítmények előállítása Kapszula 445,7 g l-(teofillinil-7-metilénkarboniloxi);2-(nikotinoiloxi)-etánt összekeverünk 338,3 g laktózzal majd az elegyet 8,0 g polivinilpirrolidonnak mintegy 500 g izopropanollal készült oldatával gyúrógépben átgyúrjuk. A nedves granulátumot egy l,0mm-es szitán áttörjük és szilárd zselatin kapszulába (méret: 00) töltjük oly módon, hogy 1000 darab kapszula 445,7 mg l<teofillinil-7-metilénkarboniloxi)-2-(nikotinoiloxi)-etánt (729,0 mg granulátumot) tartalmazzon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
