174864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált laktámok előállítására
3 174864 4 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent és a „DCC” rövidítés diciklohexil-karbodiimidre utal — ábrázolt módon állíthatók elő a találmány értelmében. Közelebbről tehát úgy járunk el, hogy egy II általános képletű laktám-N-ecetsav-származékot közömbös oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban egy kondenzálószer, például DCC jelenlétében egy V általános képletű aminosav-észterrel kondenzálunk, majd egy így kapott III általános képletű észtert egy HNR6R7 általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatunk néhány órán át szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben egy katalizátor, például nátrium-metilát jelenlétében. Az előzőekben említett reakciókörülmények bizonyos módosítására van szükség egyes esetekben annak érdekében, hogy a reakciók még könnyebben legyenek végrehajthatók. így például ha HNR6R7 általános képletű aminként metil-amint használunk, akkor a reakciót e vegyület illékonyságára tekintettel alacsony hőmérsékleten, éspedig —20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, és így nincs szükség arra, hogy a reakciót autoklávban végezzük. Ezek a változtatások azonban a szerves kémiai szintézisben jártas szakember kötelező tudásához tartoznak. A találmány értelmében az I altalánok képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely III általános képletű vegyületet először nátrium-hidroxid víz és alkohol elegyével készült híg oldatával végrehajtott óvatos hidrolizálás útján, illetve abban az esetben, ha Z jelentése benzilcsoport, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés útján egy megfelelő VI általános képletű szabad savvá alakítunk, majd egy így kapott IV általános képletű savat egy HNR6R7 általános képletű aminvegyülettel kondenzálunk egy kondenzálószer, például DCC jelenlétében a B reakcióvázlatban - ahol Ri-Rs helyettesítők és n jelentése az I általános képletnél megadott - ábrázolt módon. Az A és a B reakcióvázlatban ábrázolt reakciókhoz kondenzálószerként a peptidkötések kialakításához szokásosan használt kondenzálószerek bármelyikét hasznosíthatjuk. Ezek közül felhasználhatjuk például a Klausner. Y.S. és Bodansky. M. cikkében (Synthesis, 1972, 453-463) említetteket, különösen a diciklohexil-karbodiimidet és az 1-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint. A kiindulási anyagként használt II általános képletű laktám-N-ecetsav-származékokat például úgy állíthatjuk elő. hogy a C reakcióvázlatban - ahol Rj, R2, Rj, Rg és n jelentése az I általános képletnél megadott, Zi 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent és X jelentése klór- vagy brómatom — ábrázolt módon valamely VI általános képletű, Rt és R2 helyettesítőkkel diszubsztituált laktám-nátriumsót valamely VII általános képletű, R3 és R8 helyettesítőkkel diszubsztituált klór- vagy bróm-ecetsav-származékkal kondenzálunk, majd egy így kapott VIII általános képletű észtert egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. A C reakcióvázlatban ábrázolt módszer Fontanella és munkatársai cikkéből [Pharm. Ed. Sei., 28(6), 448 (1973)] ismertté vált már. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa — III általános képletű észterek előállítása a) N-(2-Oxo-1 -pirrolidino-acetil)-glicin-etil észter 167,4 g (1,2 mól) glicin-etilészter-hidrokloridot 4 liter metilén-kloridban szuszpendálunk, majd a sósavat 168 ml (1,2 mól) trietil-amin adagolása útján semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután közel 0 C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 171,6 g (1,2 mól) 2-oxo-1-pirrolidino-ecetsav 1500 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyhez ezután —5 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 272 g (1,4 mól) DCC 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten keverjük 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez 80 ml ecetsavat adunk, majd 0°C-ra hűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot újraoldjuk etil-acetátban és az így kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet ezután Norite márkanevű, nagy adszorpcióképességű aktív szénnel kezeljük, majd ismét szűrjük és a szűrletet 190°C-on és 0,01 Hgmm nyomáson desztilláljuk. így 256 g mennyiségben szirupot kapunk, amelyet 1500 ml vízmentes dietiléterrel keverünk, majd jeges fürdőben történő hűtés útján kristályosítunk. így 64%-os hozammal a 63— 64 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületből 177,5 g-ot kapunk. Ha ebből az anyagból egy mintát etil-acetát és dietiléter 1 :2 arányú elegyéből átkristályosítunk, akkor a termék olvadáspontja 64— 65 °C-ra emelkedik. Elemzési eredmények a Ci0Hi6N2O4 képlet (molekulasúly = 228) alapján: számított: C = 52,63%-, H =7.01%. N = 12.28%. talált: C = 52.70%, H=6.98%. N = 12,20%. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztillában felvéve) cm'‘-ben: 3250 (amid-NH), 1746 (észter-CO), 1675 (laktám-CO), 1655 (amid-CO), 1540 (amid-NH) és 1192 (észter). Az alábbi III általános képletű vegyületek a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő. E közbenső termékek infravörös spektruma az előzőekben ismertetetthez hasonló. Mindegyik vegyülethez megadjuk olvadáspontját vagy forráspontját, illetve hozamát. b) N-(2-Oxo-1 -pirrolidino-acetil)-glicin-benzilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
