174848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174848 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. VII. 11. (SchE—526) C 07 C 177/00, C 07 D 317/08 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. VII. 12. (P 24 34 133 1) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. IX. 28. Megjelent: 1980. IX. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Skuballa Werner vegyész, Dr. Radüchel Bernd vegyész, Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen, Dr. Vorbrüggen Helmut vegyész, Dr. Elger Walter vegyész, Német Szövetségi Köztársaság és Dr. Losert Wolfgang vegyész, Dr. Loge Olaf vegyész, Nyugat-Berlin Nyugat-Berlin Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új prosztánsav-származékok előállítására. Az új prosztánsavszármazékok hasonló farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok és hasonló célokra hasz- 5 nálhatók. A prosztaglandinok sokféle fiziológiai hatást mutató 20 szénatomos telítetlen zsírsavak [T. O. Oesterling és muntársai, J. Pharmaceutical Sciences 61, 1861—1895. (1972)]. Hatásaik közé tartozik az io értágítás, hörgőtágítás, gyomorsavkiválasztás gátlása, vérlemezkék összetapadásának gátlása. Különböző természetes prosztaglandinok, mint például a prosztaglandin-E2 és a prosztag}andin-F2 a menstruáció megindítására, abortusz előidézésére és szülés meg- 15 indítására alkalmasak. Az ismert prosztaglandinok az 1 képletű prosztánsav származékai. Ismert prosztaglandin (a továbbiakban PG) például a PGEj (2 képlet), a PGFla (3 képlet), 20 PGAj (4 képlet), PGD, (5 képlet). A PGEj, PGF2Q (6 képlet), PGA2, PGD2 alapvázukban azonosak a PGj-sor vegyületeivel, de az 5- és a 6-helyzetű szénatomjuk kapcsolódása külön- 25 böző. A PG2-sorban a C5 és C6 szénatom cisz-kettőskötéssel kapcsolódik. A PGE3,PGF3Q (7képlet) és a PGA3 a megfelelő PG2-vegyületektől abban különbözik, hogy a 17- és 18-szénatomok kettőskötéssel kapcsolódnak. 30 2 Általánosan ismert, hogy a prosztaglandinok fiziológiai hatása úgy az emlősök szervezetében, mint in vitro csak rövid ideig marad férni, mivel gyorsan farmakológiailag hatástalan anyagcseretermékekké alakulnak át. így a 15-helyzetű szénatomon levő allilkötésű hidroxil-csoport a 15-hidroxi-piosztaglandin-dehidrogenázok hatására oxidálódik és fiziológiailag hatástalan metabolit keletkezik. A PGF2a-ból például a fenti oxidáció és hidrogéneződés útján a 8 képletű 13,14-dihidro-15-dehidro-származék képződik fő-anyagcseretermékként [E. Granström és B. Samuelson, Eur. J. Biochem. 10, 411. (1969)], amely már csak igen gyengén mutatja e vegyületcsoport jellemző fiziológiai hatásait. Ezért kívánatos volt a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló hatásspektrumú prosztaglandin-analógokat előállítani és bennük olyan szerkezetváltozásokat létrehozni, amelyekkel a hatás tartama és szelektivitása fokozható. A 2 328 132 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat természetes 15-dehidro-prosztaglandinok ketáljait írja le. Azt találtuk, hogy az alsó (karboxilcsoportot nem tartalmazó) prosztaglandin-oldallánc módosítása a a ketálszerkezet elemeinek megtartása mellett a fiziológiai hatás jelentős fokozásához vezet. Az új ketálok hatásukban felülmúlják a természetes prosztaglandinokat, ezenfelül hatásuk hoszszabb időn át érvényesül. A fenti ketáloknak meg-174848
