174840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített imidazol-származékok előállítására
13 174840 14 vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot szárítjuk és bepároljuk. így termékként 4-aminometil-5-metil-imidazolt kapunk 70%-os hozammal. Ezt az amint egy mól-ekvivalens ciszteaminnal, ecetsavban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet sósavval kezeljük, ily módon 4-(2-amino-etil)-tiometil-5-metil-imidazol-dihidrokloridot kapunk. Op.: 189-192 °C. 13. példa 4,83 g (0,01 mól) [(5-metil-2-metiltio-imidazolil)-4-metil]- trifenil-foszfóníum-bromídot 20 ml píperidinnel szobahőmérsékleten 30 percig keverünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, azután lehűtjük és leszűrjük. A szúrletet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, így termékként 2-metiltio-4-piperidinometil-5-metil-imidazolt kapunk. Ezt a vegyületet sósavval reagáltatjuk és a kapott dihidroklorid-sót ecetsavban, 1 mól-ekvivalens ciszteamin hozzáadásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amikor is végtermékként 2-metiltio-4-(2-aminoetil)-tiometil-5-metil-imidazolt kapunk. Ha a fent leírt módon dolgozunk, de píperidin helyett egyenértékű mennyiségű pirrolidint alkalmazunk, akkor termékként 2-metiltio-4-pirrolidinometil-5-metil-imidazolt kapunk. Hasonló módon, piperidin helyett morfolin alkalmazásával 2-metiltio-4-morfolinometil-5-metil-imidazolt kapunk. Ha a fent leírt pirrolidin- illetőleg morfolin-vegyületeket a jelen példa 1. bekezdésében leírt módon dihidroklorid-sóvá alakítjuk át és a kapott sót ecetsavban ciszteaminnal kezeljük, akkor termékként 2-metiltio-4-(2-amino-etil)-tiometil-5-metilimidazol-dihidrokloridot kapunk. 14. példa 0,5 g dimetil-amint (0,01 mól) 35 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot jégfürdoben hűtjük és keverés közben, cseppenként hozzáadunk 5 ml (0,01 mól) hexános 2 mólos butil-lítium-oldatot. Az elegyet hidegen 15 percig tovább keverjük, majd 3,93 g (0,01 mól) [(5-metil-imidazolil)-4-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Szobahőmérsékleten az elegyet még két óra hosszat keverjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékhoz 50 ml vizet adunk. A kivált difenil-foszfmt szűréssel eltávolítjuk, a vizes szúrletet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 4-(N,N-dimetil-aminometil)-5-metil-imidazolt kapunk. Ezt a vegyületet 1 mól-ekvivalens ciszteamin hozzáadásával ecetsavban forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott reakdóelegyhez sósavat adunk. Dy módon végtermékként 4-(2--amino-etil)-tiometil-5-metil- imidazol-dihidrokloridot kapunk. Op.: 189-192 °C. Ha a fent leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként dimetil-amin helyett metil-amint alkalmazunk, akkor termékként 4-(N-metü-aminometil)-5-metil-imidazolt kapunk. Ugyanilyen módon, de dimetil-amin helyett butil-amin, illetőleg dibutil-amin kiindulási anyagként való alkalmazásával 4-(N-butil-aminometil)-5- -metil-imidazolt, illetőleg 4-<N,N-dibutil-aminometil)-5-metil-imidazolt állítunk elő. Ha a fent felsorolt közbenső termékeket a jelen példa első bekezdésében leírt módon ciszteaminnal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a kapott reakcíóelegyet sósavval kezeljük, akkor végtermékként az első bekezdésben leírthoz hasonlóan 4-(2-amino-etil)-tiometü-5-rnetil-imidazol-dihidrokloridot kapunk. Op.: 189-192 °C. 15. példa 1,58 g (0,01 mól) N-ciano-N’-metil-N”-merkaptoetil-guanidint 15 ml metanolban oldunk és az oldathoz 2,3 ml metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 3,93 g [(5-metil-imidazolil)4-metil]-trifenil-foszfónium-klorid 10 ml metanollal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egyenlő mennyiségű vízzel hígítjuk és a metanol túlnyomó részét elpárologtatjuk a reakcióelegyből. A levált terméket szűrjük és mossuk, így trifenil-foszfint különítünk el. A szűrletet aktívszénnel derítjük, leszűrjük és bepároljuk. A levált terméket leszűrjük, N-ciano-N’-metil-N”-[ 2-(5-metil-4-imídazolilmetiltio)-etil]-guanidint kapunk. Op.: 141-143 °C. 16. példa 6.6 g (0,03 mól) 4-(2-amirio-etil)-tiometil-2-metiltio-5-metil-imidazol és 6,6 g 50 :50 arányú nikkel-alumínium-ötvözet elegyét 50 ml hangyasavban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a fémeket kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolban oldjuk és a kapott etanolos oldatot hidrogén-szulfrddal telítjük. Az elegyet ezután leszűrjük és a szűrletet hidrogén-kloriddal telítjük. Az utóbbi elegyhez etil-acetátot adunk, aminek hatására kiválik a 4-(2-amino-etil)-tiometil-5-metil-imidazol-dihidroklorid. A fent leírttal egyező módon távolítjuk el a 2-helyzetű szubsztituáit tiocsoportot más olyan imidazol-származékokból is, amelyeket a fenti módon állítottunk elő és amelyek R3 helyén szubszti+uált tiocsoportot tartalmaznak. 14.6 g 4-{2-amino-etil)-tiometil-5-metil-imidazol-dihidroklorid 120 ml vízzel készített oldatához 7,75 g kálium-karbonátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk, majd 5,15 g metil-izotiocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet fél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott oldatot lassan lehűt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
