174825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új DL-tirozin-származékok előállítására
3 174825 4 R3 3 vagy 4 szénatomos monoalkil-amino-csoportot vagy di-(2—3 szénatomos)alkil-amino-csoportot jelent. A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: (1) 1 mól DL-tirozint 2-24 órán át 0-10°C-on, 3 mól bázis, célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében 2 mól R2 —COC1 általános képletű acilkloriddal reagáltatunk — ahol R2 jelentése a fenti —, majd a reakció elegy megsavanyításával kicsapjuk a terméket, (2) a kapott (I) általános képletű 0,N-(diacil)-tirozint - ahol R2 jelentése a fenti - tercier szerves bázis jelenlétében klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyes anhidridet vízmentes, közömbös szerves oldószerben, —15 és + 20 °C közötti hőmérsékleten, 1—24 órán át valamely R3H általános képletű aminnal - ahol R3 jelentése a fenti — amidáljuk, majd a terméket izoláljuk és tisztítjuk, (3) a kapott (II) általános képletű 0,N-(di-acil)-tirozil-amidoésztert - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - vizes vagy 10—50térf.% vizet tartalmazó vizes-alkoholos közegben 20-60 °C-on 2-24 órán át valamely szervetlen bázis jelenlétében hidrolizáljuk és a kapott terméket izoláljuk, (4) a kapott (III) általános képletű N-aciltirozil-amidoésztert - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - önmagában ismert módon nátriumsójává alakítjuk, majd a (III) általános képletű vegyület nátriumsóját, vízmentes szerves oldószerben, a reakcióelegy reflux-hőmérsékletén azonban 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten valamely Rj—X általános képletű halogénalkilaminnal — ahol R) jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk. Az alábbiakban az egyes reakciólépéseket részletesen ismertetjük. A tirozint sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk az R2— COC1 általános képletű savkloriddal. A reakciót előnyösen körülbelül + 5 °C-on, valamely alkálifém vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A bázis egyrészt a reakcióban felszabaduló sósav megkötésére, másrészt a tirozin karboxil-csoportjának sóvá alakítására szolgál. Ennek megfelelően a reakcióelegyhez célszerűen 1 mólekvivalens mennyiségű tirozinra vonatkoztatva pontosan 3 mólekvivalens bázist adunk. A savkloridot önmagában, vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal képezett oldata formájában adhatjuk a reakcióelegyhez. A reakció rendszerint 12 óra elteltével végetér. Ezután az elegyet előnyösen vizes sósavoldattal savanyítjuk meg. A savanyítás hatására kivált (I) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük, majd kívánt esetben átkristályosítjuk. A következő lépésben az (I) általános képletű vegyületeket az ún. „vegyes anhidrid-módszerrel” [Boissenas: „Helvetica Chim. Acta 34, 874 (1953)] alakítjuk át (II) általános képletű vegyületekké. A reakció során az (I) általános képletű vegyületeket teljesen vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például acetonban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd sztöchiometrikus mennyiségű tercier szerves bázis, előnyösen trietilamin felhasználásával sóvá alakítjuk. A reakcióelegyhez ezután sztöchiometrikus mennyiségű klórhangyasav-alkilésztert (például klórhangyasav-etil-, -propil- vagy -butilésztert) adunk, és az elegyet 10 perctől 2 óráig terjedő időn át — rendszerint körülbelül 30 percig — —15°C és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 °C-on tartjuk. Az így kapott vegyes anhidridet magában a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk 1-2 mólekvivalens (előnyösen 1,5 mólekvivalens) R3H általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen 0 °C-on, körülbelül 12 órán át végezzük. Ezután előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, majd az olajos maradékot a (II) általános képletű vegyületet nem oldó szerves folyadékkal, például petroléterrel, ligroinnal vagy etiléterrel hígítjuk. E kezelés hatására a (II) általános képletű vegyület kiválik. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az olajos maradékot először valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például kloroformban, etilacetátban vagy benzolban oldjuk, az oldatot a sók és a reagálatlan aminok eltávolítása érdekében vízzel többször mossuk, majd a vízzel nem elegyedő szerves oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékból a (II) általános képletű vegyületet nem oldó szerves folyadékkal kicsapjuk a terméket. A (II) általános képletű vegyület hidrolízise során reakcióközegként víz helyett előnyösebben alkalmazhatunk 10—50térf.% vizet tartalmazó vizes alkoholokat, ebben az esetben ugyanis homogén rendszer képződik, amelyben gyorsabban zajlik le a reakció. Szervetlen bázisként előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot alkalmazunk a (II) általános képletű vegvülethez viszonyított 1-2 mólekvivalens menynyiségben. Alkoholként előnyösen alacsony forráspontú alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt használunk fel. Az alkoholt célszerűen a (II) általános képletű vegyület feloldásához szükséges minimális mennyiségben alkalmazzuk Ha a hidrolízist 25 °C-on végezzük, a reakció rendszerint 6 óra elteltével végetér. A képződött (III) általános képletű vegyületet úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd híg ásványi sav-oldattal (például 2 n vizes sósavoldattal) lakmuszra megsavanyítjuk. A kivált (III) általános képletű vegyületeket szűréssel elkülöníthetjük, és kívánt esetben átkristályosíthatjuk. A (4) reakciólépés során a (III) általános képletű vegyületet valamely vízmentes szerves oldószerben, például acetonban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, dimetüformamidban vagy etilénglikol-dimetiléterben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Reakcióközegként célszerűen viszonylag magas forráspontú, vízzel nem elegyedő oldószereket, például benzolt vagy toluolt alkalmazunk. Ezután a reakcióelegyhez sztöchiometrikus mennyiségű sóképző 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
