174754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 3-dihidro-spiro(izobenzofurán-1, 4-piperidin)-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 174754 10 8. példa 2,1 g 4. példa szerint előállított l’-benzoiloxi-1,3-dihidro-3-fenil-spiro [izobenzofurán-1,4’-piperidin], 24 ml etanol és 16 ml 10%-os vizes nátrium- 5 hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával nitrogénlégkörben 20 percig melegítjük és a maradékot 40 ml vízzel hígítjuk, 2 n sósav becsepegtetésével az elegyet 6 pH-értékre állítjuk be. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesi- 10 tett kloroformos kivonatot szárítjuk, a kloroformot desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt halványsárga színű olajat éter-petroléter-eleggyel eldörzsölve fehérszínű szilárd termékhez jutunk. A szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. A kapott fe- 15 hérszínű flnomkristályos r-hidroxi-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin] olvadáspontja 184-187 °C. Analízis a Ci8H19N02 képletre számítva: 20 számított: C =76,84%, H =6,81%, N =4,98%, talált: C =76,63% H =6,85%, 9. példa kloroformot desztillálással eltávolítjuk. A sárgaszínű kristályos szilárd anyagot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, így halványsárga színű kristályos termék marad vissza. A szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk, az így kapott pelyhes fehér kristályokból álló termék az 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-6-metoxi-3-fenil-spiro [izobenzofurán-1,4’-piperidin], amelynek olvadáspontja 186-188 °C. Analízis a C19H21N03 képletre számítva: számított: C = 73,29%, H =6,80%, N =4,50%, talált: C =73,41%, H =6,84%, N =4,46%. 11. példa A 10. példában leírt módszerrel egyezően 1,5 g 7. példa szerint előállított r-benzoiloxi-l,3,dihidro-3-(4-fluor-fenil)- spiro[izobenzofurán-l ,4-piperidinJ-t, 18 ml vízmentes etanolt és 12 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot reagáltatunk. A kapott finom fehér kristályokból álló l’-hidroxi-l,3-dihidro-3-(4-fluor-fenil> spiro-[izobenzofurán-l ,4’-piperidin] olvadáspontja 182—185 °C. Analízis a Ci8Hi8N02F képletre számítva: 1,99g 5. példa szerint előállított l’-benzoiloxi-1,3-dihidro-3-(4-metoxi-fenil)-spiro [izobenzofurán-l,4’-piperidin], 24 ml etanol és 16 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénlégkörben 25 percig melegítjük. Az etanol főtömegét vákuumban eltávolítjuk, a desztillálási maradékot 40 ml vízzel felhígítjuk és 2 n sósav hozzáadásával 9 pH-értékre állítjuk be. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk, majd a kloroformot eltávolítjuk. A visszamaradt halványdrapp színű szilárd terméket éter és petroléter elegyével eldörzsöljük. A visszamaradt csaknem színtelen kristályos szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. A kapott finom fehér kristályokból álló 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-3-(4-metoxi-fenil)-spiro-{izobenzofurán-1,4’-piperidin] olvadáspontja 183— —185 °C. Analízis a Ci9H2iN03 képletre számítva: számított: C = 73,29%, H = 6,80%, N = 4,50%, talált: C =73,18%, H =6,82%, N = 4,48%. 10. példa 1,3 g 1 ’-benzoiloxi-l,3-dihidro-6-metoxi-3-fenü-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 18 ml etanol és 12 nil 10%-os vizes nátriumhidroxid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénlégkörben 20 percig melegítjük. Az etanol főtömegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, és 2 n sósav hozzáadásával 8 pH-értékre állítjuk be. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk és a számított: C = 72,22%, H = 6,06%, 30 N =4,68%, F =6,35%. talált: C = 72,20%, H = 6,09%, N =4,72%, F =6,15%. 35 12. példa 2,8 g l,3-dihidro-r-metil-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] 50 ml ecetsavban készült oldatát és 4 ml 30%-os hidrogénperoxidot gőzfürdőn 1 óra 40 hosszat melegítünk, majd 200 ml vízzel felhígítjuk. Hígítás után 50 ml össztérfogatra bepároljuk, ismét 200 ml-re vízzel felhígítjuk és olajkonzisztenciáig bepároljuk. Az olajat kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot egymás után vizes nátriumhid- 45 rogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, a kloroformot eltávolítjuk amikor is olaj marad vissza. Az olajos fázisból éterrel való eldörzsölésre szilárd termék képződik. A szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, a kapott színtelen kristá- 50 lyos anyag az l,3-dihidro-l’-metil-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]-r-oxid, amelynek olvadáspontja 166—167 °C. Analízis: Ct9H2iN02* H20 képletre számítva: 55 számított: C = 72,82% H = 7,40%, N =4,41%, talált: C = 72,00% H = 7,44%, N =4,39%. 60 13. példa 3,6 g 1 ’-benzil-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[ izobenzofurán-1 ,4’-piperidin]-t 15 ml kloroformban felöl- 65 dunk, majd 0°C-ra hűtve nitrogénlégkörben a S
