174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
15 174752 16 R> r2 Rs R4 R* I-CHj H H Cl H I —CHS H H ci F ni —CHS H H Cl Cl IV-€2Hs H H Cl F V-ch3 H-CHS a F VI —ch3-ch3 H Cl F Vll (♦ antipód)-ch3 H-ch3 Cl F Vili-ch2oh H H Cl F IX-ch3 H H-NOj Cl Találmányunk további részleteit : a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példák a kiindulási anyagok előállítását is szemléltetik, s azokkal analóg vegyületek előállítását is. 1. példa 200 g (0,695 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5<2-fluor-fenil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 2 liter tetrahidrofuránnal és 250 ml benzollal képezett oldatát jégfürdőn való hűtés közben metilaminnal telítjük. Ezután csepegtető tölcséren keresztül 15 perc alatt 190 g (1 mól) titántetraklorid és 250 ml benzol oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet lassan 600 ml vízbe öntjük. A szervetlen anyagot leszűrjük és tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kristályos 7-klór- 5-( 2 -fi u o r-fenÖ)-2-metilamino-3H-l ,4-benzodiazepin marad vissza, op.: 204-206 °C. Kitermelés: 205 g (98%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 204-206 °C-on olvad. 30,15 g (0,1 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához 15 perc alatt 3 részletben 8,63 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk ■és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a végén toluollal azeotropot képezünk. 29 g nyers 7 -k 1 ó r - 5-( 2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)-3H-1,4-benzodiazepint kapunk sárga olaj alakjában. A kapott terméket 100 ml dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 200 ml dimetilformamid, 50 ml nitrometán és 11,1 g (0,1 mól) kálium-tercier butilát elegyéhez adjuk nitrogén-atmoszférában 15 perces keverés alatt. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégecet hozzáadásával megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-nitrometilén-2H-l,4-benzodiazepin 170 172°C-on olvad. Kitermelés: 9,2 g. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol elegyből történő átkristályosítás után 174—176°C-on olvad. 16,5 g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihídro-5-(2-fluor-fenil)-2-nitrometilén-2H-l,4-benzodiazepin, 500 ml tetrahidrofurán és 250 ml metanol oldatát 5 teáskanál Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. Nyers 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-lH-l,4- -benzodiazepin marad vissza. Kitermelés: 14 g. 12 g fenti vegyület és 300 ml metilénklorid oldatához 20 ml propionsavanhidridet adunk. Az oldatot 300 ml 10%-os nátriumkarbonát-oldattal elegyítjük, a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátriumkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. 12 g nyers 7-klór-2,3-dihidro-5 -(2-íluor-fenil)-2-propionilaminometil- 1H-1,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 50 g polifoszforsavban 150—170 °C-on 10 percen át melegítjük, A reakcióelegyet lehűtjük, vízben oldjuk és tömény ammóniával jég jelenlétében meglúgosítjuk. A bázist metilénkloriddal extraháljuk és az extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-3a,4-dihidro-l-etil-6-(2- -fluor-fenil)-4H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 131—133 °C-on olvad. Kitermelés: 4,7 g. 3,4 g 8-klór-3a,4-dihidro-l-etii-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 400 ml toluol és 30 g akvitált mangándioxid elegyét Dean-Stark féle vízelválasztó feltét alatt 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A mangándioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 1,4 g 8-klór-l-etil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5- -a][l,4]benzodiazepin 140-143 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 143—145 °C-on olvad. 2. példa 7 ml ecetsavanhidridet 6,16 g nyers 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-feiul)-l H-l ,4-benzodiazepin és 200 ml metilénklorid oldatához adunk. Az oldatot 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, majd 20 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárdjuk. Gyantaszerű 2-aceta minometÜ-7-klór-2,3-dihidro-5 - (2-fluor-fenil)-l H-1,4-benzodiazepint kapunk. A nyert terméket 40 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
