174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
49 174752 50 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0°C-ra hűtjük és 10,8 g (0,0422 mól) foszfordimorfolidokloridot adunk hozzá. Az oldatot 18 óra múlva leszűijük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 104—112°C-on olvadó lemezek alakjában 5-(2-fluor-fenil)-7-jód-2-[bisz-(morfolino)- foszfiniloxi]-3H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 6,8 g (43%). 27 g (0,443 mól) nitrometán és 450 ml vízmentes dimetilszulfoxid oldatát 0 °C-ra hűtjük argon-atmoszférában, majd keverés közben 5,4 g (0,119 mól) 54%-os nátriumhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C-ra hűtjük és egy részletben 39,5 g (0,066 mól) 5-(2-fluor-fenil)-7-jód-2-[bisz-(morfolino)- foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 3 liter jegesvíz és 15 ml ecetsav elegyébe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, 700 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetán-éter-elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Sárga, 214-216 °C-on olvadó prizmák alakjában 2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7-jód-2-nitrometilén-l H-l ,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 14,5 g (52%). 59. példa Az alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas készítményt (10 liter) állítunk elő: ml-enként 8-klór-l -metil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin -maleát 1,0 mg Benzilalkohol 0,15 ml Nátriumhidroxidot tartalmazó borkősavas puffer Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1 ml Üvegből készült vagy üveggel bevont tartályba 8 liter injekciós célokra alkalmas vizet 90 °C-ra melegítünk. A vizet 50—60 °C-ra hűtjük, majd 1,5 liter benzilalkoholt adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, ezután nitrogén-atmoszférában 10,0 g 8-klór-l-metil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleátot adunk hozzá és a keverést teljes oldódásig folytatjuk. A pH-t borkősavas puffer és nátriumhidroxid-oldat elegyével 3fi ±1,0, előnyösen 3,0 ±0,5 értékre állítjuk be. Ezután injekciót célokra alkalmas vízzel 10 literre töltjük fel, majd az oldatot gyertyaszűrőn szűrjük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, nitrogén alá helyezzük és lezárjuk. 60. példa Az alábbi összetételű tablettákat készítünk: Tablettánként 8-klór-6-(2-Jluor-fenil)-l -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát 10,0 mg Laktóz 113,5 mg Kukoricakeményítő 70,5 mg Előzselatinált kukoricakeményítő 8,0 mg Kalciumsztearát 3,0 mg összsúly: 205,0 mg A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és az előzselatinált kukoricakeményítővel megfelelő nagyságú keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük. A keveréket a keverőberendezésben vízzel megnedvesítjük és a sűrű pasztaszerű masszát őrlőberendezésen átvisszük, a nedves granulákat papírral bevont tálcán 45 °C-on szárítjuk. A megszárított granulákat ezután a keverőberendezésben kalciumsztearáttal összekeverjük és 200 mg súlyú tablettákká préseljük. 61. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Tablettánként 8-klór-6-(2-fluor-fenil>l - -metil-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát 25,00 mg Laktóz 64,50 mg Kukoricakeményítő 10,00 mg Magnéziumsztearát 0,50 mg összsúly: 100,00 mg A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és a magnéziumsztearáttal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd 100 mg súlyú tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «0 65 25
