174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
3 174752 4 A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogénatomot - azaz fluor-, klór-, bróm- és jódatomot — magábanfoglalja. Az „aromás vagy alifás szulfonil csoport” kifejezésen —S02X’ általános képletű csoportok értendők, ahol X’ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1—7, előnyösen 1—4 szénatomos alifás csoport (pl. metil-csoport) vagy helyettesítetlen vagy helyettesített aromás csoport (pl. fenil-csoport vagy helyettesített fenil-csoport (pl. tolil-csoport). Az R6 helyén levő fenil-csoport egy vagy két helyettesítőt hordozhat, két helyettesítő a fenil-gyűrű 2,3-, 2,5- vagy - előnyösen — 2,6-helyzetéhez kapcsolódhat. A mono-helyettesített származékok előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetében halogénatomot, vagy nitro-csoportot hordozhatnak. Előnyös dihelyettesített származékok a 2,6- vagy 2,5- -dihalogén- vagy 2,6- vagy 2,5- halogén-nitro-vegyületek. Amennyiben R3 és Rs különböző csoportokat jelentenek, optikai izoméria lép fel és találmányunk a racém és optikailag aktív formák előállítására egyaránt kiterjed. A „helyettesített amino-csoport” kifejezésen egy vagy két kis szénatomszámú alkil-csoporttal (pl. metilamino-, dimetilamino-csoport), vagy acil-csoporttal (pl. acetamino-csoport) helyettesített amino-csoportokat értünk. Az acílamino-csoportok a nitrogénatomon továbbá kis szénatomszámú alkilvagy aril-helyettesítőt (pl. metil-, fenil- vagy tolil-csoportot) is hordozhatnak. Előnyösen állíthatunk elő olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport, Rj és Rs jelentése hidrogénatom, a Z gyűrű valamely (G) általános képletű csoportot jelöl, melyben R* előnyösen az imidazobenzodiazepin-molekula 8-helyzetéhez kapcsolódik és jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, előnyösen klóratom, R* jelentése fenil-csoport, halogénatommal, vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport, előnyösen 2-fluor-fenil-csoport. Az előnyös vegyületek az (1B) általános képletnek felelnek meg /ahol Rí’ és R2 jelentése az (1B*) általános képletnél megadott/. Találmányunk igen előnyös foganatosítási módja szerint (1B’) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben Rí’jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport, R< jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, előnyösen klóratom, mely előnyösen az imidazobenzodiazepin-gyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódik, Ré o jelentése fenil-csoport mely adott esetben halogénatommal, vagy nitro-csoporttal helyettesítve lehet, előnyösen 2-fluor-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomszámú alkil-csoport). Eljárásunk további előnyös foganatosítási módja olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben R(’, R2, R«, Rs és R« jelentése az (1B*) általános képletnél mégadott és Rj jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport. E vegyületek legelőnyösebbjei az (IC) általános képletnek felelnek meg. Az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik az optikai izoméria jelenségét mutatják. E vegyületek a Fieser L. és Fieser M. Advanced Organic Chemistry c. könyvének 85-88. oldalán [Reinholt Publishing Co., (1961)] leírt módszerrel rezolválhatók. Az (IC) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formái farmakológiailag egyaránt hatásosak. így pl. az (IC) általános képletű vegyület tartarátja esetében a (+)-izomer lényegesen hatásosabb a (—)-izomeméI. A kevésbé hatásos (—)-izomer kívánt esetben az aktívabb racemáttá alakítható pl. nem-vizes bázissal (pl. nátrium-tercier-butiláttal) az izomer oldására képes szerves oldószeres közegben való kezeléssel. A „gyógyászatiig alkalmas só” kifejezésen gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósav, hidrogénbromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, illetve citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) képezett sókat értünk. E sókat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (1B) és (IC) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói közül különösen előnyösek az alábbiak: 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-maleát, 8-klór-l ,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát. A Z gyűrű helyén R* -fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek gyűrűfelnyitásával az (1D) általános képletű vegyületek nyerhetők /mely képletben Y~ jelentése valamely szerves vagy szervetlen sav anionja, R2, R2, Rj, R4 és R* jelentése az (1) általános képletnél megadott/. Bizonyos (1) általános képletű vegyületek oldatban gyűrűfelnyitással a megfelelő (1D) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A felnyitott vegyületek oldatban a pH-tól függően egyensúlyban vannak a megfelelő gyűrűs (1) általános képletű vegyületekkel. Az (1D) általános képletű vegyületek a megfelelő (1) általános képletű vegyületek vizes ásványi savval történő kezelésével, majd az oldószer eltávolításával savaddíciós sóik alakjában izolálhatók. Az izolált sók farmakológiai hatása a megfelelő gyűrűs (1) általános képletű vegyületekének felel meg. Találmányunk szerint az (1) általános képletű imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-származékokat és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy a) R5 helyén kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben Rt, R2, Rj, Z és R< valamint a részképletekben R4 és X jelentése az (1) általános képletnél megadott, de R4 amino-, kis szénatomszámú alkilamino- vagy l-hidroxi-(kjs szénatomszámú)-alkil-csoporttól eltérő jelentésű/, valamely (15) általános képletű vegyületet /mely képletben A jelentése valamely (0) általános képletű csoport és R2,R2,Rs, R«,Z, valamint R* és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
