174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
53 174751 54 c) 3-N-Szukcinimido4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5- -(N.N-dimetilamino-metüénamino-szulfoml)-benzoesav-metilészter 48,3 g (0,1 mól) 3-amino4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilaniino-metilaniino-szulfonil)- benzoesav-metilésztert 250 ml abszolút dioxánban oldunk és az oldatot forrásig melegítjük. Ezután lassan, egyenletesen hozzácsepegtetjük 24,5 g (körülbelül 0,16 mól) borostyánkősav-diklorid 100 ml abszolút acetonnal készített oldatát és ezzel egyidejűleg 16 ml piridin (körülbelül 0,2 mól) ugyancsak 100 ml abszolút acetonnal készített oldatát, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk. Körülbelül 2 órai további forralás után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz metanolt adunk. A kapott termék kikristályosodik, metanolból és kevés acetonból átkristályosítjuk. így körülbelül 45 g 3-N-szukcinimido4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dime tilamino-metilénamino-szulfonil)benzoesav-metilésztert kapunk, 228 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. d) 3-(l -Pirrolidinil)4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 35,5 g 3-N-szukcinimido-4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5- -(N .N-dimetüamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert 200 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 16,8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. Ezután szobahőmérsékleten hozzác^pegtetjük 5 g nátrium-bór-hidrid 200 ml abszolút dietiénglikol-dietiléterrel készített oldatát és az elegyet körülbelül 1/2 óra hosszat tovább keverjük. A redukálószer feleslegét víz és kevés hígított sósav hozzáadásával óvatosan elbontjuk (az elegy erősen habzik), majd további 1 liter víz hozzáadásával kicsapjuk a képződött terméket. Metanolból történő átkristályosítás után 31,6 g 3-(l-pirrolidinil)4- -(4’-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amely 152 °C-on olvad. e) 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-(4 ’-benziloxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 31 g 3-(l-pirrolidinil)4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert 300 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót vízfürdőn tiszta oldat képződéséig melegítjük. A kapott tiszta oldatot kihűlni hagyjuk és 2 n sósavoldat hozzáadásával (körülbelül 3 pH-értékig) kicsapjuk a kapott terméket, amelyet azután metanolból átkristályosítunk. Az így fehéressárga kristályok alakjában kapott 3-{l-pirrolidinil)4-(4’-benziloxi-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesav 226— —228 °C-on olvad. NMR (D6-dimetil-szulfoxidban, 60 MHz, TMS) = 1,73 (kvázi-szingulett, 4H), 3,24 (kvázi-szingulett, 4H), 5,05 (szingulett, 2H), - 6,6-7,9 (multiplett, 13H). 3-(l-Pirrolidinil)4-(4’-hidroxi-fenoxi)-5--szulfamoil-benzoesav 9,5 g 3-(l-pirrolidinil)-4-(4’-benzi]oxi-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesavat egyenértékű mennyiségű kálium-hidroxid hozzáadásával vízben oldunk, majd az oldathoz Raney-nikkelt adunk és 50 °C hőmérsékleten, autoklávban, 100 atm nyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és 2 n sósavoldat 3 pH-értékig történő hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 6,2 g 3-(l-pirrolidinil)4-(4’-hidroxi-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesavat kapunk, 271-273 °C-on olvadó világossárga tűkristályok alakjában. NMR (D6 -dimetil-szulfoxidban, 60 MHz, TMS): = 1,73 (kvázi-szingulett, 4H), 3.24 (kvázi-szingulett, 4H), 6,64 (kvázi-szingulett, 4H), 7.24 (szingulett, 2H), 7,58 (dublett, 1H), 7,88 (dublett, 1H), 9,0 (széles szingulett, 1H). 56. példa 57. példa 3-(3-Klór-l-pirrolidinil)4-fenoxi-5--szulfamoil-benzoesav a) 3-N-(3-klór-szukcinimido)-4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav-metilészter 51,4 g 3-amino4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 62,5 g klór-borostyánkősavanhidriddel összekeverünk és 180 °C hőmérsékletre melegítjük, a kapott olvadékot 1 -2 óra hosszat ezen a hőméi sékleten tartjuk. Körülbelül 1 óra elteltével az olvadék megdermed. Az így kapott termék metanol hozzáadására kikristályosodik. A kapott kristálymasszát leszívatással elkülönítjük és metanollal alaposan mossuk. Kívánt esetben a kapott terméket 3ceton, dimetil-formamid és víz elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 3-N-(3-klór-szukcinimido)4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter bomlás közben 247-249 °C-on olvad. b) 3-(3-Klór-l -pirrolidinil)4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav metilészter 33 g (0,075 mól) 3-N-(3-klór-szukcinimido)4- -fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 200 ml dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 22,7 g (0,16 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk. Ezután jéggel történő hűtés közben 5,9 g (0,155 mól) nátrium-bór-hidrid 250 ml dietilénglikol-dimetüéterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd 2n sósavoldat hozzáadásával hidrqlizáljuk a redukálószer feleslegét. A reakcióelegyből víz hozzáadására a termék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 27
