174697. lajstromszámú szabadalom • Ejárás új 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izokinoli-acetamid-származékok előállítására
5 174697 6 szert ledesztilláljuk az anyagról, és az így nyert terméket — amennyiben szükséges — kristályosítással tisztítjuk. A kapott 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-acetamid származékokról ezután — amennyiben szükséges - a benzil■oxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk. Ez történhet úgy, hogy a benzil-oxi-karbonil-származékot tömény hidrogénbromidos ecetsavban oldjuk, melyből állás után a 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-acetamid származék kikristályosodik és szűréssel elkülöníthető. Eltávolíthatjuk a benzil-oxi-karbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel is. Ebben az esetben a benzil-oxi-karbonil-származékot valamilyen oldószerben oldjuk, és hidrogén átvivő katalizátor (mint pl. csontszenes palládium) jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a termék szűréssel vagy bepárlással nyerhető ki. Az eljárásunk szerint előállított anyagoknak igen kedvező gyulladásgátló hatásuk van. Ez a gyulladásgátló hatás meghaladja a fenilbutazon gyulladásgátló hatását, és amellett az anyagok kevésbé toxikusak, mint az ismert fenilbutazon. így az N-(2-kinoxalil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolin-acetamid egereken végzett carrageenin láboedema tesztben i.p. adagolva 25 mg/kg-os dózisban 44%-os, patkányon 2,5 mg/kg-os dózisban 30%-os, 10 mg/kg-os dózisban 47%-os gátlást idéz elő. I.p. adagolva 80 mg/kg-os dózisban még nem okoz egéren elhullást. Az N-(p-metoxi-fenil)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolin-l-acetamid patkányokon végzet carrageenin láboedema tesztben i.p. adagolva 10 mg/kg-os dózisban 25%-os, 25 mg/kg-os dózisban 57%-os gátlást idéz elő. Toxicitása egéren i.p. adagolva LDSo = 280 mg/kg. Az ismert indometacin [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil-ecetsav] patkányokon végzett carrageenin láboedema tesztben i.p. adagolva 10 mg/kg-os dózisban 50%-os gátlást idéz elő, toxicitása viszont p.o. adagolva LDS0 = 33 mg/kg. A fenil-butazon (4-n-butÜ-l,2-difenil-pirazolidin-3,5-dion) a patkányokon végzett carrageenin láboedema tesztben 30 mg/kg-os dózisban 22%-os gátlást okoz, toxicitása egéren p.o. adagolásban LDso =660 mg/kg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük: 1. példa 28,7 g (0,1 mól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat 4 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatában feloldunk. Az oldatot (—10X—15) °C-ra lehűtjük, és hűtés közben 30 perc alatt 17 g (0,1 mól) benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a hűtött reakcióelegyet még 3 órán át kevertetjük, majd 40 ml 20%-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és benzol-éter elegyből átkristályosítjuk. 32,5 g 2-benzil-oxi4carbonü-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1-ecetsavat kapunk. Op. 153-154 °C. Analízis a C21H26N06 képlet alapján: számított : C = 65,44%, H =6,01%, N = 3,63%, talált: C = 65,26%, H = 5,90%, N : = 3,46%. 2. példa 0,02 mól 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, lehűtjük (—10)(-15)°C-ra és párhuzamosan 0,02 mól trietil-amin és 0,02 mól izobutil-oxi-karbonil-klorid 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben, 5 perc alatt. 5 perc utókeverés után a megfelelő amin 0,02 mólját adjuk cseppenként a reakcióelegyhez 20 ml tetrahidrofuránban oldva, majd további 5 órát keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált trietil-ammónium-kloridot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatokat bepároljuk. A maradékot feloldjuk 70 ml etilacetátban, 2,6 ml vízzel, majd 1%-os nátrium-hidroxid-oldattal, végül 3,5 ml vízzel semlegesre mossuk. Az etilacetátot nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kristályosítjuk. A kapott vegyületek adatait az I. táblázat tartalmazza. 3. példa 7,7 g (0,02 mól) 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l -ecetsavat 30 ml kloroformban feloldunk, és 2,83 g (0,024 mól) tionilkloriddal forraljuk visszafolyató hűtő alatt egy órán keresztül. Ezután a reakció elegy et vákuumban bepároljuk, és a maradékként kapott savkloridot 10 ml benzolban oldjuk. 2,9 g (0,02 mól) 2-amino-kinoxalin 10 ml benzolos oldatához 0 °C-on párhuzamosan a fent készült 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-izokinolin-l - -acetil-klorid oldatot és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid■oldatot csepegtetünk. A becsepegtetés befejezése után az elegyet hagyjuk felmelegedni, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután elválasztjuk a fázisokat és a benzolos részt 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel kimossuk. Ezután a benzolos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 9,4 g 2-( 2-benzil-oxikarbonil-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l -acetamido)-kinoxalint kapunk. Op.: 166—167 °C (etanol-éter elegyből kristályosítva). 4. példa 10,12 g (0,02 mól) 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l -ecetsav p-nitro-fenil-észtert és 2,14 g (0,02 mól) p-toluidint 50 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, és normál nátriumhidroxid-oldattal majd vízzel kimos5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
