174673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantinszármazékok előállítására
3 174673 4 gozás után a végtermékeket általában kiváló hozammal kapjuk. Az 1- vagy 7-halogénalkilxantin és a III általános képletű vegyület - ahol U HN-CH2 —CHI I Y OH csoport — a reakcióját a reakciókomponenseknek alkalmas oldószerben, például dioxán és víz vagy dimetilformamid és víz keverékében vagy egy alkanolban való oldása után a reakció befejeztéig visszafolyatási hőmérsékleten való melegítéssel hajtjuk végre. Ezután a reakciókeveréket ismert módon feldolgozzuk. A kapott I általános képletű végtermékek ismert módon átalakíthatok savaddíciós sóikká. Erre a célra fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltató savakat, például hidrogénhalogenideket, salétromsavat, kénsavat, o-foszforsavat, oxálsavat, citromsavat, borkösavat, maleinsavat, propionsavat, vajsavat, ecetsavat, metán- és toluolszulfonsavat, borostyánkősavat, nikotinsavat, ciklohexilaminszulfonsavat stb. használhatunk. A II általános képletű kiindulási vegyületek részben szintén újak. A II általános képletű vegyületek a dialkilxantinnak egy megfelelő klóralkanollal való reagáltatásával, a hidroxilcsoportnak tionilklorid segítségével klóratomra való kicserélésével és a klóralkilxantin és egy megfelelően szubsztituált amin ezt követő reakciójával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik a mikrocirkuláris tartományban javítják a perifériás vérellátást, főképp az agy vérellátását, és ebből a szempontból mind a hatás erősségét, mind időtartamát tekintve, észrevehetően felülmúlják az ismert kereskedelmi készítményeket, például a 7-[2-hidroxi-3-(N-2-hidroxietü-N-metilamino)-propil ]- 1,3 -dimetilxantin-piridin-3-karboxilátot. Az I általános képletű vegyületek egyszeri adagja orális alkalmazás esetén 10-500 mg, előnyösen 50-200 mg, ennek megfelelően a napi adag 30—1500 mg, előnyösen 150-600 mg. Az injekciók ajánlott adagja 5-200 mg, előnyösen 10—100 mg. Gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítmények állíthatók elő, például tabletták, drazsék, kapszulák és injekciós oldatok. Tablettákat például egy vagy több hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítókkal, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő szerekkel, mint a kukoricakeményítő vagy az alginsav, kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, mint a magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy késleltető hatást biztosító szerekkel, mint a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy a polivinilacetát, való összekeverésével állíthatunk elő. Drazsék a tablettákkal analóg módon előállított magokból a drazsébevonatok szokásos anyagidnak, mint a kollidcn, sellak, arabmézga, talkum, titándioxid vagy cukor, felhasználásával állíthatók elő. Késleltetett hatás biztosítására vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a drazséburok több rétegből is állhat, ezek a rétegek a tablettáknál felsorolt segédanyagokból készülhetnek. Egy vagy több hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Injekciós oldatok a szokásos módon, például tartósítószerek, mint a parahidroxibenzoátok vagy stabilizálószerek, mint az alkálisók vagy az etiléndiamintetraecetsav, hozzáadásával állíthatók elő, az injekciós oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Az alábbi példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7-1 2-/N-[ 3-(o-Benziloxi-fenoxi)-2-hidroxi-1 - -propil]-N-metilamino/-etil 1-1,3- -dietilxantin-hidroklorid 113 g 101-104° olvadáspontú 1,3-dietil-7-(0-metilamino-etil)-xantint és 114,8 g 1-epoxipropil-2-benziloxifenilétert alaposan összekeverünk, és 30 percig 180—190°-on tartjuk. A víztiszta sárgásbarna olvadékot 80°-ra lehűtjük, majd etanolban feloldjuk, az etanolos oldatot etanolos sósavval 1 pH-értékre állítjuk be, szobahőmérsékletre hűtjük és kevés vízmentes éterrel hígítjuk. A szobahőmérsékleten, három órai állás alatt kivált kristályokat leszívatjuk és 3 :1 arányú etanol-éter eleggyel mossuk. Kitermelés 190,6 g (77,7%). A cím szerinti vegyület olvadáspontja 85—90°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 7-1 2-N-/N,N-bisz[3-(o-benziloxi-fenoxi)-2- -hidroxi-1 -propil]-amino/-etil 1-1,3- -dimetilxantin, olvadáspontja 132-138°, 7-1 2-/N-[3-(o-benziloxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-N-fenil-amino/-etil 1-1,3- -dimetüxantin-hidroklorid, op.: 102°, 7-1 2-/N-[3-(o-benziloxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-N-(p-tolil)-amino/-etil 1-1,3- -dimetüxantin-hidroklorid, op.: 176-179°. 2. példa 7-1 2-/N-[3-(o-benziloxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-N-metil-amino/-etfl 1-1,3--dimetilxantin-hidroklorid-monohidrát 23 g 1,3-dimetil-7-(0-bróm-etil)-xantin, 17,3 g N-[3-(o-benziloxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-N-metil' -amin és 6,7 g nátriumhidrogénkarbonát 150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
