174663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,4-3,6-danhidro-D-glucitol)-2-nitrát előállítására
174663 tatva. Az acilezést szokásosan inert oldószerben, például ecetsavban vagy metilénkloridban, előnyösen ecetsavban végezzük, 5-30 °C hőmérsékleten, 2-5 órán keresztül. A fenti acilezést ezen felül más acilezőszerekkel is elvégezhetjük, így például rövidszénláncú alkánsavkloriddal vagy -bromiddal. A fenti, l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acilátot, 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acilátot és 1,4-3,6-diaiJiidro-D-glucitol-2,S-diacilátot salétromsavval nitráljuk. A nitrálás előnyös végrehajtási módja szerint az acilátok fenti elegyét 1-10 mól-ekvivalens, előnyösen 1 -2 mól-ekvivalens salétromsavval nitrátjuk, 1 -20 mól-ekvivalens dehidratálószer, például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, kénsav jelenlétében. Dehidratálószerként előnyösen ecetsavanhidridet használunk. A nitrálást szokásosan -5 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5-5 órán át végezzük. A nitrálást befejezve 1.4- 3,6--dianhidro-D-glucitol-5-acilát-2-nitrát, 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acilát-5-nitrát és 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-diacilát elegyét kapjuk. Kívánt esetben ezt az elegyet bepároljuk és a kapott maradékot például oldószer extrakciós módszerekkel, kromatográfiásan alkalmas abszorbensen és/vagy kristályosítással tisztítjuk, hogy a tiszta 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acilát-2-nitráthoz jussunk. A nitrálást reakcióban kapott reakcióelegyet azonban előnyösen közvetlenül felhasználjuk a lúgos hidrolízishez, ami az acil védőcsoport eltávolítására szolgál. Az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acilát-2-nitrátot vagy a fenti oldatot, amely 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acilát-2-nitrát, 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2- -acilát-5-nitrát és l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5- ■diacilát elegyét tartalmazza, valamely szervetlen bázissal, előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxiddal vagy -karbonáttal hidrolizáljuk. A hidrolízist vizes oldatban vagy víz és egy rövidszénláncú (1-3 szénatomos) alkanol, előnyösen metanol vagy etanol elegyében hajtjuk végre. A hidrolizis során a reakcióelegyet 0-30 °C-os hőmérsékleten tartjuk és a hidrolízist 10,0—12,0 pH-értéken 2—20 órán át végezzük. Ezután az l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2- -nitrátot elkülönítjük. Közelebbről az elkülönítési lépést a következőképpen végezzük: A hidrolizálással kapott reakcióelegyet egy inert, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen valamely klórozott szénhidrogénnel, így metilénkloriddal vagy kloroformmal extraháljuk, az utóbbi extraktumot betöményítjük és a maradékot előnyösen izopropanolból kristályosítjuk. Ily módon az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrát lényegében tiszta kristályaihoz jutunk. Az l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrát fent ismertetett előállítása során az alifás acilcsoportok mellett más acilcsoportok is hasznosíthatók, feltéve, hogy nem sav-érzékenyek és szervetlen savval végzett hidrolízissel eltávoiithatók. Egyéb acilcsoportok például a következők: karbamoil-, szulfamoil-, benzoil-, p-toluol-szulfonil-, p-bróm-benzolszulfonil-, p-fenilazo-benzöil-, formil-, trffluoracetilcsoport. *.;o ... • A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint a következőképpen járunk el. 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol és egy savas katalis zátor, előnyösen p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, b r ó mh i d r og é n s a v vagy foszforsav (0,001—0,010 mól-ekvivalens, előnyösen 0,002-0.005 mól-ekvivalens) inert oldószerrel, például ecetsavval vagy metiiénkloriddal készült oldali tához 0—30 °C, előnyösen 0-10 °C hőmérsékleten, 1-8 óra alatt hozzáadunk 0,5-1,5 mól-ekvivalens, előnyösen 0,8—1,2 mól-ekvivalens ecetsavanhidridet. Oldószerként előnyösen ecetsavat használunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 5-30 °C-os jj hőmérsékleten 2-5 órán át keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, előnyösen csökkentett nyomás alatt, amikor l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acetát, l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acetát és 1,4-3,6- -dianhidro-D-glucitol-2,5-diacetát elegyét kapjuk. 20 Az utóbbi elegy bizonyos mennyiségű el nem reagált 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitolt is tartalmaz, ami a robbanásveszélyes 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-dinitrát keletkezéséhez vezetne, ha az ele- 25 gyet változatlan formában továbbvinnénk a következő lépésbe. Éppen ezért az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitolt extrahálással eltávolítjuk a reakcióelegyből. Ebben az esetben a maradékot feloldjuk egy inert, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, 30 előnyösen metilénkloridban, kloroformban, triklóretánban, etilacctátban, dietiléterben vagy más hasonló oldószerben. A kapott szerves oldatot vízzel és/vagy telített vizes konyhasó-oldattal extraháljuk az el nem reagált 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol eltá- 35 volítása céljából és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acetát, l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acetát és l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-diacetát elegyét tartalmazza. 40 Az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol ecetsavanhidriddel végrehajtott szelektív acetilezése 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acetát előállítása céljából a következő publikációban került ismertetésre: K.W. Buck 45 és mtsai, Carbohydrate Res., 2, 122 (1966). A 2-acetát, S-acetát és 2,5-diacetát elegyét tartalmazó maradékok bármelyikét nitrátjuk. A nitrálás előnyös foganatosítási módja szerint a 50 maradékot 0,1—5 óra alatt, -5 és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—5 °C-on lassan hozzáadjuk 1-20 mól-ekvivalens, előnyösen 3-5 mól-ekvivalens ecetsavanhidridhez és 1-10 mól-ekvivalens, előnyösen 1-2 mól-ekvivalens salétromsavhoz. Az 55 adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0,5—2 órán át —5 és 25 °C-on, előnyösen 0-5 °C közötti hőmérsékleten keverjük a nitrálás teljessé tétele céljából. Ezen az úton 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrát, 1,4-3,6-dianhidro-D-glu- 60 citol-2-acetát-5-nitrát és 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-diacetát elegyéhez jutunk. Az eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az oldatot, amely az elegyet tartalmazza, közvetlenül szelektív lúgos hidrolízisnek vetjük alá az acetát- 65 csoportok eltávolítása céljából. 3
