174660. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szkopolamin és hioszciamin elválasztására és kinyerésére vizes extraktumokból
174660 hatásfokkal elvégezhető az oldószeres extrakciós művelettel az 1/5 térfogat csökkentés, majd az így nyert oldószer savas reextrakciójával egy lépésben további 1/10 térfogatcsökkentés valósítható meg, azaz ebben az esetben is elérhető a kellő tisztulás, és ezzel együtt az összesen 1/50 térfogat csökkenés. Az eddig leírt a) és b) lépés szerinti tisztítási és dúsítási mód bármelyikével találmányunk értelmében tehát 1-3% fenti tropán összalkaloid bázis tartalmú vizes oldat nyerhető, melyben a szennyezések aránya már nem éri el az összalkaloidok súlyarányát. Ilyen oldatokból a két fő alkaloid komponens a szkopolamin és a hioszciamin izolálása megvalósítható tisztán kémiai módszerekkel is, úgymint szelektíven kristályosodó sók vagy származékok alakjában való leválasztással. Ennek hatásfoka azonban rendszerint igen rossz, és a kapott nyerstermékek kölcsönösen a másik, kémialilag rokonszerkezetű anyaggal szennyezettek, az együtt leválás következtében. Ebből, valamint a fő komponens nem teljes leválásából adódó izolációs veszteség 20-50%-ot tesz ki, és a félkész termék tisztasága sem megfelelő. A gyógyszerkönyvek által megkövetelt tisztaság elérésére további, ugyancsak jelentős veszteséget okozó tisztítási veszteségekkel kell számolni. Ezek a hibák jórészt teljesen megszüntethetek lettek volna akkor, ha iparilag kivitelezhetően, gazdaságosan meg lehetett volna valósítani a két fő alkaloid komponens, a szkopolamin és a hioszciamin izolálásuk előtti szétválasztását. Erre elvileg lehetőséget nyújtottak víz/halogénezett oldószer rendszerben mérhető eltérő megoszlási állandóik. Ezek alapján, irodalmi adatok szerint, elválasztás volt végezhető az úgynevezett „Craig” típusú szakaszos ellenáramú szétválasztással. Ez azonban speciális célkészüléket és minimálisan 11-12 lépésszámot igényelt, ami üzemileg nehézkes. Célkészülék nélkül, szokványos kivitelű rázó tölcsérekben ill. üzemi keverőkben pedig 25 lépés alkalmazásával írtak le laboratóriumi szkopolamin és atropin elválasztást (lásd. Aptecsnoje Djélo: 1962. 31.old.). Találmányunk alapját képező felismerésünk szerint a szkopolamin és a hioszciamin megoszlási állandói a pH-tól függően változva, egy-egy közös lineáris pH-log K szakaszt tartalmaznak, (ahol A=szkopolamin, B=hioszciamin) (lásd 1 sz. ábra,) melynek kitüntetett pH = 6,0-7,5 tartományában a megoszlási állandók viszonya, valamint abszolút számértéke a korábbiaknál kedvezőbb. Ez 3-4 tagszámú úgynevezett „keresztáramú” séma szerinti elválasztást tesz lehetővé, vagy pedig ugyanezen pH szakaszban, a szokásos folyamatos ellenáramú extrakciót (n = 6—10. lépésszám között) jó hatásfokú elválasztó műveletként lehet hasznosítani. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint, az a) lépés szerinti ioncserés dúsítást úgy végezzük el, hogy a fenti tropánalkaloidok vizes-savas kivonatát pórusos szerkezetű, gyors szorpciós deszorpciós ciklust lehetővé tevő polis 2 trirol-divinilbenzol szulfonsav kationcserélő gyantán előnyösen Varion KS-200 speciálgyantán kötjük meg. A gyanta lebegtetett ágyban végzett kimosása után a hatóanyag elucióját ugyancsak lebegtetett ágyas alkoholos/ammóniás elucióval kezdjük el a zavartalan zsugorodás lehetőségének megteremtésére, majd azt kétszeres ellenáramba kapcsolt oszlopokkal összesen kétszer 4 órai idő alatt fejezzük be. A gyantán abszorptiven kötve maradt, 5 nagy molekulasúlyú színes, szerves ballaszt anyagot a gyanta H* formára történő regenerálása utáni ismételt tisztító elucióval távolítjuk el, amit 1—5 % nátriumhidroxidot tartalmazó 60—80 %-os alkohollal 50—70 C°-on végzünk, melynek eredményeképpen a szennyezések jó hatásfokú leoldásával hosszú ideig is biztosítani tudjuk az ioncserélő gyanta változatlan alkaloid megkötő ioncserés kapacitását. A semlegesített eluátumot alkoholmentesítve nyerjük az eredeti extraktum mintegy 1/80 térfogat részében a dúsított, szennyezéseket már csak az alkaloid 'bázisok menynyiségét el nem érő arányban tartalmazó vizes kon - centrátumot, mely alkalmazható a később leírt szelektív elválasztási lépések kivitelezésére. Az eljárásunk szerinti tisztítást/dúsítást a b) lépés szerinti folyadék/folyadék extrakcióval végezve előnyösen olyan szeparátort választunk, mely képes a két folyadék fázis emulzióját stabilizáló, a határfázison leváló szennyezéseket folyamatosan eltávolítani. Ily módon a fentiekben megadott halogénezett szénhidrogének alkalmazásával pH = 8-10 tartományban legalább ötszörös dúsítás érhető el, melyet egyszeri savas extrakcióval újabb tízszeresére lehet fokozni, így összességében 1/50 térfogatcsökkentés mellett elérhető a kívánt nagyfokú tisztulás is. A cím szerinti tropánalkaloidok elválasztását illetően, találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy az előbbiek szerinti koncentrátumot megfelelő puffer kapacitású anyag, célszerűen nátriumfoszfát adagolása mellett pH = 6,0-7,5 közé állítjuk be és megvalósítjuk célszerűen a 2. sz. ábrán feltüntetett sémának megfelelő, keresztáramú szétválasztó extrakciót. Az említett pH tartományon belül minden-egyes pH értékhez szigorúan meghatározott vizes térfogat/oldószer térfogat, azaz oldószerarány tartozik az alábbi összeállítás szerint: 6 PH 1 tf. vizes fázisra jutó oldószer térfogata: 6,0 3,03 6,2 1,95 6,4 1,27 6,5 1,02 6,6 0,80 6,8 0,54 7,0 0,35 7,2 0,23 7,4 0,15 A 2. sz. ábrán feltüntetett keresztáramú elválasztást gyakorlatban a következőképpen valósíthatjuk meg: Az említett ábra minden körébe írt szám egy-egy folyadék/folyadék közötti megosztást jelöl. így az 1.1 jelzés felel meg a kiinduló lépésnek az előbbi táblázat szerinti pH értékek illetve térfogat arány mellett. A kivitelezést illetően a háromszoros keresztáram esetében (2A ábra) 3 db, a négyszeres keresztáram esetében pedig (2B ábra) 4 megosztó edényre extraktorra van szükség-Az 1-1 lépésben a vizes pufferrel bevitt tropánalkaloid báziselegy és tiszta oldószer között hozunk létre megoszlási egyensúlyt. Az ebből származó oldószeres fázist a következő megosztó edényben lévő tiszta, pH = 6,5 pufferral hozzuk egyensúlyba (1.2 lépés). Az ekkor kapott oldószeres fázist továbbítjuk 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
