174643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nonapepti-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 174643 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1976. V.17. (SU—914) Közzététel napja: 1979. VII.28. Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981.11.15. Feltalálóik) : Ondetti Miguel Angel, vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: E.R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új nonapeptid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a H—Pyr—Trp—Pro-Arg—Pro—Gin—Ile—Pro—Pro—OH nonapeptid új észtereinek és amidjának előállítására. Azt találtuk, hogy ezek az új származékok az angiotenzin I vérnyomásfokozó hatását gátolják. 5 A vérplazmában lévő egyik pszeudoglobulinnak, a renin enzimnek a renin szubsztrátumra gyakorolt hatása következtében a hipertenzin I néven is ismert angiotenzin I polipeptid keletkezik. Ezt a polipeptidet egy enzim a hipertenzin II vagy angiotonin néven 10 is ismert angiotenzin Il-vé alakítja. Az angiotenzin II vérnyomást fokozó hatóanyag, és a magas vérnyomású egyének vérplazmájában olyan mennyiségben van jelen, ami a magas vérnyomás fenntartására elegendő. Az angiotenzin I-nek angiotenzin Il-vé való átalakuld- 15 sát előidéző enzim gátlása az esszenciálisán magas vérnyomás egyik okának megszűntetését szolgálja. A 3 832 337 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különféle olyan peptideket és acilezett peptideket ismertet, amelyek gátolják az angio- 20 tenzin I-nek angiotenzin Il-vé való enzimes átalakulását; ezek között megemlítik a H-Pyr-Trp—Pro—Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH nonapeptidet. A 3 832 337 számú amerikai egyesült államokbeli 25 szabadalmi leírásban ismertetett és a peptidekre vonatkozó szerkezet-hatás összefüggések tanulmányozása azt mutatta, hogy szabad karboxil-végcsoportra van szükség ahhoz, hogy mind in vitro, mind in vivo eredményes gátló hatást éljünk el. [Cushman és 30 munkatársai, „Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme by Analogs of Peptides from Bothrops 2 jararaca Venom”, Experienta, 29, 1032 (1973), Birkhäuser-Verlag, Basel, Svájc]. Azt találtuk, hogy nemcsak a fenti nonapeptid gátolja az angiotenzin által előidézett magas vérnyomás kialakulását, hanem erre a célra ennek a nonapeptidnek észterei és amidja is használhatók. Ez a felismerés meglepő, mert az ilyen észterek és az amid in vitro kísérletekben nagyon csekély vagy egyáltalán semmi enzimgátló hatást nem mutatnak. Általában ezen a téren a peptidek in vitro hatásossága megegyezik in vivo hatásukkal. Ezért valóban váratlan felismerés az, hogy ezek az észterek és az amid hatásosan gátolják az angiotenzin I által előidézett magas vérnyomás kialakulását. A találmány tárgya eljárás az H—Pyr—Trp—Pro-Arg—Pro-Gln-Ile—Pro—Pro—Y I általános képletű peptidek előállítására — ebben a képletben Y amincsoportot vagy -OR általános képletű csoportot jelent, ahol R 1-10 szénatomos alkilcsoportot képvisel - és az eljárás magában foglalja az alkalmas aminosavaknak és peptideknek vagy ezek reakcióképes származékainak szokásos, a peptid-szintézisben alkalmazott módszerekkel a H-Pyr—Tip—Pro-Arg—Pro—Gin—lie—Pro—Pro—OH peptiddé való átalakítását, és a peptid felépítése előtt, alatt vagy után egy alkilésztercsoportnak vagy egy amincsoportnak a Pro-végcsoporthoz szokásos eljárásokkal történő addicióját. A leírásban más megjelölés híján minden aminosav L-konfigurációjú. A leírásban a peptidek jelölésére a következő rövidítéseket használjuk: 174643
