174639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy xanténilidén-piperidin-származék és ezt a vegyületek hatóanyagként tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
SZABADALMI 174639 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: C 07 D 405/04 jplk. Bejelentés napja: 1975. XI.3. (Sí—1494) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. XI.6. (521 216) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VIII.28. Megjelent: 1981.11.15. Feltalálóik): Szabadalmat: Zirkle Charles Leon, vegyész, Berwyn, Smithkline Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Amerikai Egyesült Államok Államok Eljárás egy xanténilidén-piperidin- származék és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 4-(2-klór-9-xanténilidén)-l-metil-piperidin, valamint e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus savaddíciós sóinak előállítására, továbbá eljárás e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az ilyen készítmények nem okoznak extrapiramidális szimptómákat. Az extrapiramidális szimptómák (EPS) egyike az antipszichotikus vagy neuroleptikus gyógyszerek legkellemetlenebb és egyben legáltalánosabb mellékhatásainak. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyagainak ideggyógyászati szerepük van, tekintve, hogy erős antipszichotikus hatással rendelkeznek, de egyáltalán nem hajlamosak extrapiramidális szimptómák létrehozására. Az (I) képletű vegyidet nem mérgező savaddíciós sói hasonlóképpen használhatók a találmány szerint előádított készítményekben. Az ilyen sók könnyen elkészíthetők a szakmában jól ismert módszerekkel. A bázist számított mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, mint például acetonban vagy etanolban. A sót izolálhatjuk betöményítés és hűtés segítségével. Előállíthatjuk azonban a sót vízzel nem elegyedő oldószerben, például etiléterben vagy kloroformban is. A savat feleslegben alkalmazzuk, és a kívánt sót közvetlenül elválasztjuk. Példaként az alábbi szerves. savakat említjük meg, mint amelyekkel szerves sók képezhetők: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoesav (embonsavjl borostyánkősav, bisz- imetüénszalicüsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, pro-2 pionsav, borkősav, szalicüsav, citromsav, glukonsav, tejsav, malonsav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, aszpar ágin sav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikoünsav, p-aminobenzoesav, glutaminsav, benzolszul- 5 fonsav és teofdlinecetsav, valamint a 8-halogén-teofidinek, például a 8-brómteofülinsav. Szervetlen sókat képezhetünk például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, illetve ciklohexdszulfonsawal. Természetesen ezek a sók előállít- 10 hatók a csere bomlás klasszikus módszerével, amely a szakmában jól ismert. Az (I) képletű vegyidet a 2-klór-9-xanton és egy N-metil-piperidil-4-magnézium-halogenid inert szerves oldószerben, például etiléterben, dioxánban vagy tet- 15 rahidrofuránban történő reakciójával állítható elő, szobahőfoktól az oldat forrpontjáig terjedő bármely hőfokon, 30 perctől 4 óráig terjedő reakcióidő alatt. A reakció során keletkező triciklikus karbinol valamely sav és/vagy hő hatására olefinné dehidratálódik. 20 A 3 2 75 640 és a 3 055 903 lajstromszámú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások piperidilidén-tioxanténeket ismertetnek. A 67/04371 lajstromszámú dél-afrikai szabadalmi leírás piperidilidén-dibenzoxepineket ír le; és a 3 470 188 íajstromszámú 25 Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás piperidihdénxanténekre és -tioxanténekre vonatkozik, de sem ezekben, sem az azonos tárgyú korábbi szabadalmi leírásokban nem említik konkrétan az (I) képletű vegyületet, sem az EPS nélküli antipszichotikus ha- 30 tást. A 808 347 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban olyan, a gyűrűben kétszer szubsztituált 174639
