174622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furokumarinok előállítására
3 174622 4 A B és C lépésekben a melegítési idő 15 perc és 4 óra között változhat. A módszer ipari méretekben is megvalósítható, amikor a B és C lépés kombinálható (lásd 2. példa). A szintézis átlagos kitermelése körülbelül az elméleti érték 5 50%-a, szemben a korábbi módszerekkel elért mintegy 8%-os kitermeléssel. A IV és V általános képletű intermedierek önmagukban is új vegyületek. 10 Az intermediereket és a végterméket egyaránt NMR és IR spektrum analízis eljárásokkal, valamint tömegspektrum mérésekkel azonosítottuk. Ezenkívül meghatároztuk az olvadáspontokat, kémiai 15 analízist végeztünk és a tisztaság vizsgálatára vékonyréteg kromatográfiás méréseket hajtottunk végre. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra 20 kívánnánk korlátozni. 1. példa 25 A lépés: 19,2 g (0,1 mól) 7-hidroxi-8-metoxikumarint feloldunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldathoz hozzáadunk 5,05 g 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót. Az elegyet visszafolyatás mellett, keverés közben körülbelül 30 30 percen át forraljuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk 23,6 g (0,12 mól) brómacetaldehid-diacetál 140 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát és az elegyet visszafolyatás mellett keverés közben 24 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük és 35 étert majd vizet adunk hozzá. Az éteres fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel mossuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, híg vizes káliumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A koncentrá- 40 tumokat lehűtjük, ami az acetál kiválásához vezet. Az acetál t szűréssel elkülönítjük és hideg éterrel mossuk, majd szárítjuk. 18,5 g (60% ) terméket kapunk, melyet kívánt esetben éterből átkristályosíthatunk. A termék olvadáspontja: 91-93 °C. 45 B lépés: Az A lépésben kapott acetált a következő módon alakítjuk a megfelelő aldehiddé: 30,8 g (0,1 mól) nyers terméket 0,1 N vizes kénsav-oidatban visszafolyatás mellett, keverés köz- so ben 1,5 órán át forralunk. A kivált aldehidet szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, amelyet később szárítunk. Körülbelül 22 g (87%) színtelen terméket kapunk, melynek olvadáspontja 110—112 °C (acetonból végzett átkristályosítás 55 után a termék 1 mól kristályvizet tartalmaz). C lépés: Az I általános képletű furokumarin, ahol R jelentése metoxicsoport (metoxalén) a fenti aldehidből a következő eljárással állítható elő: 6q 23,4 g (0,1 mól) aldehidet visszafolyatás mellett, keverés közben 30 percen át 0,1 N nátriumhidroxid-oldatban forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük és megsavanyítjuk híg vizes foszforsav-oldattal, 65 amikor világossárga, tejszerű oldatot kapunk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk és az extráktumot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk. Körülbelül 18,5 g (85%) színtelen terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 147—148 °C. 2. példa A reagáltatást az 1. példában megadott eljárással analóg módon végezzük, de a B és C lépéseket úgy kombináljuk, hogy a savas reakcióelegyet 1,5 órán forralás után semlegesítjük és nátrium-hidroxiddal 0. 1 N töménység eléréséig meglúgosítjuk, majd további 30 percen át forraljuk. A végterméket az 1. példa C lépésében leírt módon izoláljuk. 3. példa A reagáltatást az 1. példában leírt módon végezve, de kiindulási anyagként 7-hidroxi-kumarint használva (II általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom), olyan I általános képletű végterméket kapunk, melyekben R hidrogénatomot jelent. Olvadáspont: 160-162 °C, kitermelés: 85%. 4. példa A reagáltatást az 1. példa A lépése szerint végezve, de kiindulási anyagként 7-hidroxi-kumarint használva (II általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom), dimetilformamid oldószerben dolgozva és a reagáltatást 8 órán át 150 °C-on hajtva végre, IV általános képletű acetált kapunk, ahol R hidrogénatomot jelent, 75%-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja: 62-64 °C (éterből végzett átkristályosítás után). Az 1. példa B lépése szerint ez az acetál átalakítható a megfelelő V általános képletű aldehiddé, melynek olvadáspontja 118-120 °C. Kitermelés 95%, az acetál 1 mól kristályvizet tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás valamely I általános képletű furokumarin előállítására, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű helyettesített kumarint, ahol R a fenti jelentésű, vagy valamely alkálifém-sóját valamely III általános képletű halogénacetáttal reagáltatjuk, ahol Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Hal klór- vagy brómatomot jelent, inert, vízmentes, szerves oldószerben vagy oldószer elegyben, a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol R és Rt a fenti jelentésű, izolálás után tagy 2
