174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
13 174576 14 Foszforvegyület HPLC analízis (10~3 mmól/ml) 1. Kísérlet I II III IV-1,0-0,97 tributil-foszfit-2,0--2. Kísérlet 2,3 0,47 tributil-foszfit 0,05 2,6--3. Kísérlet 0,11 3,7 0,81 1,1 tributil-foszfit 0,83 4,6--4. Kísérlet 0,26 3,3 0,59 0,66 trisztearil-foszfit 0,04 4,0-disztearil-pentaeritritol-difoszfit 0,79 4,0 _ _ trisz-25-foszfit 0,77 3,8--difenil-didecil-(2,2,4- -trimetil-1,3-pentándiol)-difoszfit 0,73 4,1 poli(dipropilén-gli-kol)-fenil-foszfit 0,96 3,7 _ _ fenil-(neopentil-glikol)-foszfit 0,78 3,7 (c) A b) pontban leírt HPLC analízisnél használt III típusú referenciavegyületet az l.b)példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, jellemzői a következők: A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 1,57 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 5,18 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,22 (s, 1H), 6,15 (dd, 1H, J = 5 és 10 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 10 Hz), 8,31 (s, 1H). Az infravörös spektrum adatai: 3320, 1795, 1730, 1690, 1510, 1055 cm"1. (d) A b) pontban leírt HPLC analízisnél használt IV típusú referenciavegyületet a következőképp állítjuk elő: 4,71 g (15 mmól) terc-butil-7-formamido-3-metü-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid 250 ml diklór-metánnal készült, jeges fürdővel hütött és 150W-os volfrámlámpával megvilágított oldatához 3,15 ml (22,5 mmól) trietil-amint és 2,7 g (15 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk. A kiindulási anyag a vékonyrétegkromatográfiás vizsgalatok szerint 10 perc megvilágítás után teljesen eltűnik. Az így kapott sötétbarna oldatot kétszer mossuk híg sósavoldattal (pH 1) és utána kétszer vízzel. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldatot körülbelül 100 ml-re bepároljuk. Utána hozzáadunk 100 ml ecetsavat, és az elegyet az előbb leírtak szerint 2,7 g (15 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A vékony,étegkromatográfiás vizsgálat szerint az átalakulás 1 óra megvilágítás után még nem tökéletes. Ismét 1 g (5,6 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a megvilágítást még 30 percig folytatjuk. Etil-acetátot adunk hozzá, és a diklór-metánt eldesztilláljuk vákuumban. Utána jeges vizet adunk hozzá, a vizes réteget elválasztjuk, és a visszamaradt ecetsavat nátrium-hídrogén-karbonát oldattal végzett mosással eltávolítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban körülbelül 100 ml-re bepároljuk. A szilárd anyag kiszűrése után a maradékot szárazra pároljuk. A maradékot dietil•éterrel kezeljük, petrolétert adunk hozzá, és a kapott terméket szűrjük. így 4,58 g (64,7%) terc-butil-2-bróm-3-(bróm-metil)-7-formamido-3-cefém-4- -karboxilát-l-oxidot (IV típusú referenciavegyület) kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1s-DMSO-D6): 1,57 (s, 9H), 4,35, 4,38, 4,61, 4,65 (ABq, 2H, J = 10,5 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,90 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J = 5 és 9 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 9 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3280, 1805, 1730, 1690, 1510, 1060 cm"1. 5. példa (a) A 2.a) példában leírt eljárás szerint brómozzuk a terc-butil-7-(feni]-acetamido)-3-metil-3-cefém- 4-karboxilát-l-oxid oldatát, a kísérletet kétszer megismételjük. (b) A kapott reakcióelegyet a 2.b) példában leírt eljárás szerint debrómozzuk az alább felsorolt foszforvegyületekkel. Az elegyek brómozás előtt és után végzett HPLC-analíziseinek eredményeit a következő táblázatokban összegezzük. Foszforvegyület HPLC-analízis (10'1 2 3 mmól/ml) 1. Kísérlet I 11 III IV- 0,60 0,06 0,31 metil-difenil-foszfinit 0,05 0,93 - -2. Kísérlet 3,1 0,28 0,69 2-etoxi-4-metil-l ,3,2--dioxafoszfolán 0,30 3,6 - -4-metil-2-piperidino--1,3,2-dioxafoszfolán 0,30 3,5 - -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
